DTC约占甲状腺癌的95%以上，多数DTC进展缓慢，近似良性病程，Surveillance, Epidemiology, and End Results（简称SEER）数据库资料显示，美国DTC患者10年生存率高达90%~95%^[1]。有7%~23%的DTC患者可发生远处转移，合并远处转移者10年生存率约为60%，当DTC发生远处转移并出现碘难治状态时，10年生存率不足10%^[2-3]。肺是DTC远处转移最常见的部位，占DTC远处转移的55%~85%，90%的转移灶局限于单侧胸部^{[2, 4]}。DTC肺转移患者总体病死率较低，但呈增长态势，SEER数据库资料显示，从1994年到2013年，转移性DTC患者的病死率年均增长2.9%^[1]。

与甲状腺乳头状癌相比，滤泡状癌的恶性程度和肺转移灶癌细胞不摄碘程度更高，且滤泡状癌细胞表达钠/碘同向转运体的水平明显较低、¹³¹I摄取能力较低、患者预后较差。Hürthle细胞癌占DTC的5%以下，约34%的Hürthle细胞癌可发生远处转移，且10%~20%的患者初诊时即出现转移，具有侵袭性强、转移率高、预后差等特点^[5]。

儿童和青少年（≤18岁）DTC患者约占全部DTC患者的15%，易发生远处转移，以肺转移为主，肺转移率是成人的3~4倍^[6]。儿童和青少年DTC肺转移具有独特的临床病理特征：①常为多灶性、功能性转移；②¹³¹I治疗效果较成人好；③虽然复发率较高，但疾病特异性病死率低（<2%）、总体生存率高^[6]。

甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）是DTC手术和¹³¹I治疗后评估疾病复发及转移最灵敏、最重要的指标之一，同时血清Tg监测也可灵敏地评估¹³¹I治疗DTC远处转移病灶的疗效，动态血清Tg监测有助于鉴别残留甲状腺及可疑转移病灶、预测碘难治性DTC（radioactive iodine refractory DTC, RAIR-DTC）的出现。对于影像学结果呈阴性的隐匿性DTC转移患者，动态监测术后治疗前刺激性Tg（preablative stimulated Tg, ps-Tg）水平可以更早地识别远处转移灶的存在^[7]。另有研究结果表明，ps-Tg水平的检测对判断DTC有无转移、转移部位、转移灶数目和肿瘤最大径均有一定的预测价值，且转移灶数目和最大径均与ps-Tg水平呈正相关^[8]。尽管有研究结果表明，DTC远处转移患者的ps-Tg水平越高预后越差，但由于受残留甲状腺组织、血清TSH及抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）水平等因素的影响，目前尚无公认的预测远处转移的最佳ps-Tg界值用以指导¹³¹I治疗决策^[9]。新近的研究结果显示，Tg倍增时间>1年、首次发现远处转移时中性粒细胞与淋巴细胞比率>3是影响DTC远处转移患者预后的独立因素^[10]。对于摄碘肺转移灶，¹³¹I治疗后出现血清Tg水平明显下降（下降≥25%）提示预后较好^[11]。

CT是DTC肺转移最重要的影像学诊断和评估手段，对治疗决策的选择和疗效评估等具有重要的临床价值。DTC肺转移在CT上有多种表现，可为单发结节、多发小结节（最大径<1 cm）、多发大结节（最大径≥1 cm）或肺弥漫性病变等。有研究结果显示，初发最大转移病灶的最大径大小是影响预后的重要因素^[12]，对于DTC大结节肺转移患者，肿瘤体积倍增时间是预测转移瘤生长速率、评估疾病特异性生存期的有效指标，且在确诊肺转移的第1年内至少行3次胸部CT有助于早期发现肿瘤进展，并可为系统地治疗提供指导^[13]。

¹³¹I全身扫描（whole-body scan, WBS）可以评估全切或近全切DTC患者是否存在局部残留、复发和转移病灶，对于DTC肺转移患者，¹³¹I-WBS在显示肺微小转移灶（最大径≤1 mm）方面具有独特优势，联合SPECT/CT能发现部分无显像剂浓聚的肺转移灶。诊断性¹³¹I-WBS有助于在¹³¹I治疗前探查肺转移灶的摄碘能力，为患者的病情评估、治疗决策选择、治疗剂量确定等提供实时功能影像学依据。治疗后行¹³¹I-WBS的灵敏度较高，可反映¹³¹I治疗的疗效，也能发现部分诊断性¹³¹I-WBS未能显示的病灶，从而指导后续的治疗与随访方案。李亚等^[14]回顾性分析比较了49例DTC肺转移患者清除病灶后¹³¹I-WBS、胸部CT、X射线胸片的诊断灵敏度，结果显示它们的灵敏度分别为83.7%、79.6%、39.1%。

¹⁸F-FDG PET/CT一般不作为DTC肺转移的常规检查方法，但对于经¹³¹I清除残余功能性甲状腺组织治疗后，Tg或抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）水平持续升高、其他影像学检查未能发现病灶的患者，¹⁸F-FDG PET/CT具有较高的价值。有研究结果显示，对于Tg水平升高而¹³¹I-WBS阴性的DTC患者，¹⁸F-FDG PET/CT诊断肿瘤复发转移的灵敏度为90%、特异度为98.5%^[15]。另有研究结果表明，¹⁸F-FDG PET/CT和¹³¹I-WBS在诊断残留甲状腺和淋巴结转移灶方面相近，但在诊断DTC肺转移和骨转移，尤其是肺转移的短期进展方面，¹⁸F-FDG PET/CT具有较高的预测价值^[16]。

近年来，分子遗传学和分子生物学手段被更多地应用到DTC肺转移的诊断和预后评估中。基因测序技术可用于区分原发癌和转移癌，还可以借助第二代测序技术和蛋白质组学等技术对肿瘤进行分子水平的精确分型，分子标志物的联合检测可提高诊断DTC的灵敏度。目前B-Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto-oncogene， serine/threonine kinase，BRAF）、端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）启动子、大鼠肉瘤型三磷酸鸟苷酶家族（RAS）、转染重排（RET）/PTC基因重排、配对盒基因８（PAX8）/过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）等突变基因常用于DTC的分子检测，而细胞角蛋白19（CK19）、半乳糖凝集素3（Galectin-3）等基因被认为与DTC转移有关^[17]。其中研究较多的BRAF^V600E和TERT基因与远处转移灶的碘抵抗相关，通过对它们的研究，可预测远处转移灶的¹³¹I摄取情况、疗效及预后，与BRAF^V600E基因突变相比，TERT突变对放射性碘摄取的负面影响更大^[17]。

外科手术被认为是治疗孤立性DTC肺转移灶的首选方法，术前应充分了解患者既往的治疗情况、评估现有病情、定性定位病灶、权衡手术风险等，目前关于行DTC肺转移瘤切除术治疗的研究报道较少，且经该手术治疗后患者的生存率报道不一。Porterfield等^[18]研究了48例甲状腺癌肺转移切除术患者的资料，结果表明，手术治疗安全有效、并发症少、病死率低，术后5年总体生存率为60%，其中甲状腺乳头状癌的5年生存率为64%，滤泡状癌和Hürthle细胞癌的5年生存率为37%。Moneke等^[19]回顾性分析了1985年至2016年43例放射性碘难治性甲状腺癌肺转移切除患者的病理资料，结果显示，肺转移瘤切除可显著降低肿瘤负荷，术后5年及10年生存率分别为84%、59%，行完全切除术且术后切缘阴性者5年生存率甚至高达100%，10年生存率为77%。目前，对于是否提倡DTC肺转移灶切除术联合纵隔及肺门淋巴结全清扫还存在争议，但对切除标本的病理分析可以对肿瘤进行精准分型，可为术后应用¹³¹I治疗、分子靶向治疗等提供依据。

¹³¹I治疗是治疗DTC肺转移的重要方法之一，适用于无法手术但具有摄碘功能的转移灶。目前临床¹³¹I治疗剂量的确定常采用经验剂量法，通常综合评估患者年龄、肾功能状况、转移灶大小、亲碘性、前次¹³¹I治疗反应、不良反应等因素，给予3.7~11.1 GBq（100~300 mCi）的标准活性^[20]，对于青少年、高龄患者（70岁以上）及肾功能轻中度受损患者应酌情减少¹³¹I剂量。也有研究结果表明，较高的初始剂量可以降低DTC肺转移患者的复发率，广泛肺转移患者行多次¹³¹I治疗后，可能导致部分患者出现放射性肺炎及肺纤维化，常常会影响患者后续的¹³¹I治疗^[21]。

目前，有关DTC肺转移患者¹³¹I治疗疗效相关影响因素的研究报道较多。其中，对碘是否敏感是影响DTC肺转移¹³¹I治疗疗效的重要因素。Durante等^[3]研究发现，¹³¹I治疗后影像学检查阴性者的10年生存率为92%，影像学检查持续阳性且转移灶摄碘者的10年生存率为29%，不摄碘者10年生存率仅为10%。当转移灶¹³¹I摄取不足时，还可以给予较高剂量¹³¹I或通过诱导病灶再摄碘增加对¹³¹I的敏感性，若病灶不再摄碘则应终止¹³¹I治疗。肺转移灶大小亦是影响DTC肺转移患者预后的重要因素，对微小结节肺转移患者来说，¹³¹I治疗的疗效显著，易获得完全缓解，而大结节肺转移患者经¹³¹I治疗后可获益，但预后较微小结节者差^[12]。对于接受¹³¹I治疗的DTC肺转移患者，多次治疗后可能导致肿瘤丧失摄碘能力而降低疗效，部分患者在治疗后的随访期间出现了疾病进展，因此应对¹³¹I治疗的潜在风险与预期收益进行权衡。

对尚存摄碘功能的转移性DTC应及时给予TSH抑制治疗，治疗首选左甲状腺素口服制剂，对于吸收不良和重症患者，左甲状腺素液性制剂比片剂的安全性更高、效果更佳^[22]。对于DTC肺转移，应根据患者疾病状况、不良反应风险等，设定个体化抑制治疗目标，起始期血清TSH水平应控制在0.1 mU/L以下，但TSH治疗目标并非一成不变，应兼顾不良反应风险等，将其控制至接近达标的最大可耐受程度。有研究结果证实，DTC远处转移患者TSH水平控制在0.1 mU/L以下有明显生存获益，无病生存率显著提高^[23]。随访期要动态判断治疗反应、权衡潜在获益与风险，如Tg阳性、但影像学检查未发现病灶，TSH应维持在0.1~0.5 mU/L，若治疗疗效满意，TSH应维持在正常范围（0.5~2 mU/L）^[1]。

外照射治疗有利于转移性DTC的局部区域控制，尤其在肺转移灶出现碘难治状态时，对整体治疗起到积极的辅助和补充作用。立体定向放疗技术是目前外照射治疗的研究热点，对不能手术或拒绝手术的肺寡转移患者，在生物剂量充足的前提下，立体定向放疗的局部控制效果显著且可明显延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）^[24]。Siva等^[25]报道，立体定向放疗治疗肺内寡转移灶2年局部控制率及生存率分别为77.9%、53.7%，Ⅲ级以上不良反应的发生率仅为4%。也有报道显示顺铂联合立体定向放疗可有效改善肺功能、缓解患者病情^[26]。

经常规治疗无效的进展期RAIR-DTC肺转移患者，可以考虑使用分子靶向治疗或参加临床试验。索拉非尼、仑伐替尼是被美国食品药品监督管理局批准用于治疗进展期RAIR-DTC的分子靶向药物。索拉非尼是一种可抑制多激酶靶点的酪氨酸激酶抑制剂，Kim等^[27]研究发现，索拉非尼治疗肺转移病灶的最大径越小（≤1.5 cm）、PFS越长，肿瘤倍增时间越短（≤6个月）、预后越差，但也有研究者认为疗效与肿瘤最大径大小无关。仑伐替尼治疗可以显著提高进展性碘难治性甲状腺癌患者的缓解率，延长患者的PFS，但也增加了不良反应的发生率^[28]。有研究者探索了具有我国自主知识产权的阿帕替尼治疗RAIR-DTC的疗效及安全性，结果显示，阿帕替尼可安全用于RAIR-DTC患者，且在8周治疗后即出现明确的血清学及影像学改善^[29]。此外，拉罗替尼、塞尔帕替尼等分子靶向抑制剂的研究亦有进展，其中塞尔帕替尼被美国国家综合癌症网络指南推荐用于转染重排变异的RAIR-DTC。

化疗是存在结构性病灶并经常规治疗无效时的一种姑息或尝试性治疗手段。阿霉素是美国食品药品监督管理局唯一批准的治疗DTC的化疗药物，虽然联合其他化疗药物提高了肿瘤缓解率，但并未提高患者生存率^[30]。Spano等^[31]回顾性分析了吉西他滨和奥沙利铂联合治疗RAIR-DTC的疗效，结果显示，联合治疗的总有效率为57%，且患者具有良好的耐受性，但该结果仍有待于大样本临床试验的进一步验证。

免疫治疗是利用患者免疫系统的特异性和高效性来达到杀灭机体内肿瘤细胞的目的，其特异性强、不良反应少，是治疗RAIR-DTC的一种新方法，其治疗手段主要包括肿瘤疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、过继免疫细胞治疗、单克隆抗体治疗和免疫调节细胞靶向治疗等。粒-巨噬细胞集落刺激因子基因修饰的肿瘤细胞疫苗（GVAX）等树突状细胞疫苗的作用已经得到相关动物实验的证实^[32]，程序性死亡受体1（PD-1）针对性抗体Nivolumab已被美国食品药品监督管理局批准用于BRAF^V600E基因突变甲状腺癌的靶向治疗。

消融治疗主要包括射频、微波、激光及酒精经皮注射等。目前转移性DTC消融治疗主要应用于经规范的外科或¹³¹I治疗后仍存在孤立病灶者和手术风险较高或拒绝手术者。有研究结果显示，对于病灶数在3~4个以内、病灶最大径＜2 cm者，消融治疗是安全有效的^[33]。对于不能再手术、¹³¹I治疗不可控及不适合靶向治疗的持续或复发患者，¹²⁵I粒子植入治疗可以快速控制远处转移病灶肿瘤的生长、降低血清Tg水平、降低术后不良反应发生率、改善患者的生活质量^[34]，但存在肿瘤剂量分布不均匀的问题。

综上，DTC肺转移可行多学科综合治疗，主要治疗手段仍为外科手术、¹³¹I治疗及TSH抑制治疗，对有手术指征且可手术切除的病灶首选外科治疗，对可摄碘肺转移灶行¹³¹I及分子靶向治疗、TSH抑制治疗并随访观察，若肺转移灶进展为RAIR-DTC，则考虑使用外照射、分子靶向、化疗、消融、粒子植入等试验性治疗方法。

综上所述，对DTC肺转移流行病学及临床病理特征、诊断与动态评估等的进一步研究可为临床治疗决策的选择提供依据，规范化的综合治疗可降低DTC肺转移患者的肿瘤负荷，提高患者的总体生存率。RAIR-DTC肺转移是目前研究的热点和难点，分子靶向治疗与其他治疗方法的联合应用，以及诱导分化治疗将为RAIR-DTC肺转移的诊断和治疗提供良好的发展和应用前景。

利益冲突　本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明　申江玉负责观点的提出、文献的查阅、综述的撰写；晋建华负责综述的审阅与修订。