多肽类药物具有多肽的内在活性，在细胞增殖、分化和免疫防御等生理活动中承担多种功能。活性多肽的高度特异性使其作用于人体时更具安全性、耐受性和有效性，因此，多肽的成药性高于一般化学分子。此外，多肽类药物的生产技术成熟，生产成本较低，与大分子药物相比更具生产优势。

多肽的特异性是指通过作用于一系列分子靶点产生效应^[3]，如作用于细胞表面受体（G蛋白偶联受体和非G蛋白偶联受体等），非G蛋白偶联受体包括利钠肽受体、细胞因子受体等^[4]。此外，另有少量多肽类药物在细胞穿膜肽的协助下作用于细胞内靶点。Burdelya等^[5]的研究结果表明，鞭毛蛋白CBLB502通过结合Toll样受体5活化核因子κB信号通路对小鼠肠型和骨髓型急性放射综合征发挥保护作用。

目前，临床常用的多肽类辐射防护药物的药物剂型为注射剂。多肽分子结构复杂、稳定性较差，在体内易被清除，药物半衰期较短。近年来，研究者利用多种技术方法改进多肽的结构和功能，从而拓展多肽类辐射防护药物的临床应用范围。具体包括：（1）通过多种方法有效延长多肽类药物的体内半衰期，如聚乙二醇化学修饰^[6] 、人血清白蛋白融合技术^[7] 或多肽环化^[8]增强肽的二级结构。（2）通过细胞穿膜肽有效转导多肽类药物到达细胞内靶点，如人免疫缺陷病毒1型反式转录激活蛋白TAT序列^[9] 。（3）通过多功能肽的多重药理活性对不同的患者进行个性化治疗，如抗菌多肽类药物，可同时具有免疫刺激和促进伤口愈合的功能^[2]。（4）通过将多肽与小分子化合物、寡核苷酸或抗体等的偶联来提高多肽类药物的疗效和安全性，如在抗体-多肽结合物中，抗体发挥靶向作用，多肽发挥效应作用^[2]。

GSH是一种由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合形成的含巯基三肽，是体内重要的代谢调节物和抗氧化剂，可有效预防和减轻辐射对造血器官和胃肠道的损伤。脑肿瘤放疗可诱导脑组织生成大量自由基，导致脂质过氧化，生成脑白三烯攻击脑血管内皮细胞，引起脑水肿和延迟性神经元坏死^[10]。Lu等^[11]用6 Gy X射线照射C57BL/6小鼠的头部建立GL261胶质瘤模型，莫里斯水迷宫实验结果显示，照射后第5天和第6天，GSH处理组的逃避潜伏期由最初的110 s分别降至60 s和45 s，这表明荷瘤小鼠的记忆能力增强。此外，GSH还可通过提高超氧化物歧化酶的活性和降低丙二醛的水平，增强海马组织的抗氧化能力；通过上调乙酰胆碱和胆碱乙酰转移酶蛋白的水平，保护神经信号传递系统；通过降低炎症因子TNF-α和白细胞介素（interleukin，IL）6的水平，抑制海马损伤组织中的免疫反应。

Ac-SDKP对心血管系统的辐射损伤具有保护作用。Sharma等^[12]采用30 Gy的电子束照射大鼠的左侧胸部，结果表明，Ac-SDKP处理可使受照射后大鼠的静息心肌血流量正常化，抑制辐射诱导的冠状动脉血管内皮细胞丢失，维持冠状动脉微血管密度，并抑制冠状动脉血管纤维化。Ac-SDKP可通过诱导紧密连接蛋白的表达改善表皮屏障功能，包括增加连接附着分子和紧密连接蛋白Claudin-1的 mRNA转录水平^[12]，上调屏障相关蛋白（闭锁蛋白和闭锁小带蛋白1等）的水平^[13]。这表明Ac-SDKP在内皮细胞黏附和锚固方面具有重要作用，并在淋巴细胞的归巢和激活中发挥潜在作用。

Daly等^[14]报道了耐辐射球菌超滤液中的Mn²⁺-肽-Pi复合物可提升经16 Gy ⁶⁰Co γ射线照射后的人外周血白血病T细胞的细胞活力，并提高了受到3 kGy ⁶⁰Co γ射线照射的大肠杆菌的存活率。Gaidamakova等^[15]在此基础上设计了一种由十肽DP1（序列为DEHGTAVMLK）、MnCl₂ 和Pi 混合后自发形成的复合物MDP，其研究结果表明，DP1可增加100 Gy ⁶⁰Co γ射线照射后人外周血白血病T细胞的细胞活力，维持60 000 Gy ⁶⁰Co γ射线照射后T4 DNA连接酶的活性。此外，对受到9.5 Gy ⁶⁰Co γ射线全身照射的小鼠而言，MDP处理可改善电离辐射引起的WBC和RBC数减少以及脾肿大，防止骨髓细胞消耗，减少脂肪生成，保护CD34⁺造血干细胞；MDP处理使受照射小鼠血清细胞因子水平发生了显著改变，如IL-2、IL-3、IL-4、IL-10、粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的水平均显著上调^[16]。

hGH可通过细胞外信号调节激酶1/2信号通路和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路的阶段性和时间特异性发挥调节造血系统的作用，如促进脐血CD34⁺细胞分化为原始巨核细胞，进而生成血小板^[17]。Long等^[18]将hGH与dTMP结合形成融合蛋白dTMP-GH，其中dTMP是由14个氨基酸组成的多肽（序列为IEGPTLRQWLAARA）；用dTMP-GH处理经6 Gy ⁶⁰Co γ射线照射后对其全身皮肤进行20%面积的烧伤处理的小鼠发现，小鼠的存活率明显提高，外周血中WBC、RBC、血小板计数特别是巨核细胞计数均增加，并能促进小鼠的烧伤创面愈合。Xu等^[17]的研究结果显示，dTMP-GH可靶向作用于巨核细胞，促进血小板前体形成、增加血小板计数、促进血栓形成、防止白细胞耗竭、恢复外周血细胞水平，从而提高受照射小鼠的存活率。

FGF家族成员具有血管生成活性，能促进有丝分裂。其中，FGF-2具有缓解辐射损伤的作用。具体包括：（1）FGF-2能够保护小鼠肠道组织，降低急性胃肠综合征小鼠的病死率。（2）血FGF水平与人急性放射性损伤呈负相关^[19]。FGF-P由17个氨基酸组成（序列为CYRSRKYSSWYVALKRC），是基于FGF-2与其受体作用的15个氨基酸区域设计的一种FGF-2类似物。为了明确急性胃肠综合征是小鼠受到大剂量（≥10.5 Gy）γ射线照射后第一周的主要病死原因，研究者采用了一种亚全身照射模型，结果显示，FGF-P提高了受照射小鼠的存活率，增加了小肠隐窝的数目，促进了小肠上皮细胞的增殖；研究结果还显示，FGF-P处理降低了因照射而升高的内毒素、趋化因子以及炎症因子水平，还可维持受照射小鼠的血浆胰岛素和葡萄糖水平^[20]。

GLP-2含有33个氨基酸（序列为HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD）。将GLP-2的第二位丙氨酸突变为甘氨酸后成为具有二肽基肽酶抗性的GLP-2类似物替度鲁肽。Booth等^[21] 的研究结果显示，小鼠经皮下注射GLP-2或替度鲁肽后，其小肠重量增加了28%，且隐窝大小、绒毛长度和面积均相应增加；小鼠经γ射线全身照射前6天或14天，每天给予替度鲁肽可显著提高小肠隐窝干细胞的存活率，从而促进肠上皮细胞再生。替度鲁肽或GLP-2对小鼠肠道干细胞的保护作用机制尚不清楚，可能包括干细胞数量的变化、增殖状态、对细胞凋亡或细胞分化的敏感性及干细胞的环境信号等。

两栖类动物的皮腺可分泌大量结构和功能多样的肽类活性物质，以保护皮肤免受氧化应激和紫外线辐射损伤，并能加速伤口愈合^[22]。将滇蛙皮肤分泌物中分离出的短肽RP-1（序列为AMRLTYNKPCLYGT）与蛋白转导结构域TAT（序列为YGRKKRRQRRR）序列偶联，形成含有25个氨基酸的融合肽TAT-RP1（序列为AMRLTYNKPCLYGTYGRKKRRQRRR）。TAT-RP1处理可提高照射后角质形成细胞的抗超氧阴离子能力，降低其对辐射的敏感性^[23]。此外，TAT-RP1可透过大鼠皮肤进入表皮以及皮下层的真皮；局部涂抹TAT-RP1能够改善45 Gy电子束臀部照射大鼠的放射性皮肤损伤。

rhEGF是由53个氨基酸组成的小分子多肽，其在临床试验中被证实可促进皮肤的伤口愈合，并可刺激放疗加乳房切除患者的放射性溃疡伤口再上皮化^[24]。Ryu等^[25]用不同浓度的rhEGF处理受到45 Gy电子束照射臀部的小鼠发现，小鼠的辐射性皮炎复发率显著降低，经50 μg/g rhEGF处理的皮肤组织呈现出典型的复层鳞状上皮特征，表皮层和真皮层轮廓清晰，真皮层胶原沉积增加并形成致密的胶原纤维网状结构；其研究结果还显示，rhEGF可通过磷酸化丝裂原活化蛋白激酶刺激成纤维细胞和角质形成细胞等细胞的分裂增殖，进而促进放射性皮肤损伤的修复。

GV1001（序列为EARPALLTSRLRFIPK）来源于hTERT 的第616~626位，含有16个氨基酸。GV1001最初作为一种抗癌疫苗^[26]，但进一步研究发现，其具有多种生物学功能，包括抗炎、抗纤维化、抗病毒和抗肿瘤作用^[27]。Chen等^[28]的研究结果显示，GV1001处理经6 Gy γ射线照射后的角质形成细胞可提高转录因子粒状头样2的表达水平，显著抑制了转化生长因子β信号通路中相关分子的表达水平，并可抑制上皮间充质转化，维持角质形成细胞的上皮表型。此外，GV1001还可抑制照射后成纤维细胞中Smad2与人Ⅲ型胶原α1和Ⅰ型胶原α1的启动子区域结合。在博来霉素诱导的小鼠皮肤纤维化模型中^[29]，GV1001治疗减少了人Ⅲ型胶原α1的合成以及纤维化病变的厚度。

GHK-Cu可促进多种细胞分化，刺激正常成纤维细胞合成胶原，诱导粘多糖合成增加^[30]。Pollard等^[31]发现，GHK-Cu可促进照射后成纤维细胞的分裂增殖，其数量倍增时间近似于正常细胞，还可刺激碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子生成；因此，他们认为，GHK-Cu可通过增加细胞外基质积聚、刺激创面结缔组织积累和重构，促进皮肤损伤修复，加快创面愈合。

从食物或天然生物活性物质中寻找无毒或低毒性的辐射防护剂一直是研究的热点，如羊胎盘肽可提高经⁶⁰Co γ 射线照射小鼠的巨噬细胞吞噬鸡红细胞能力和廓清能力；羊胎灵芝多糖复合物、酪蛋白磷酸肽和蜂毒肽可降低受照射后小鼠骨髓嗜多染红细胞微核的发生率。玉米活性肽处理经⁶⁰Co γ 射线或X射线照射的小鼠结果显示，WBC、淋巴细胞、血小板数目增加，口服大豆多肽能明显增加经γ射线照射后小鼠骨髓有核细胞和外周血WBC总数及血清溶血素水平；人参低聚肽可降低辐射导致的肠道通透性增加、恢复小肠绒毛长度和隐窝深度、增加肠道紧密连接蛋白的表达^[33]。

多肽类药物因其自身的生物特性可靶向作用于辐射损伤部位，在其活性、特异性、安全性、改造和修饰及生产成本等方面具有较强的优势，且多肽类药物的制药技术成熟，还可通过降低毒性、延长半衰期和加大口服药物的生物利用度等方式使其在临床应用方面更具优势^[4]。因此，其有望成为辐射防护药物的研发方向。但是，基于靶点的多肽类药物研究方法的优势还尚未得到充分挖掘。虽然多种多肽类物质具有辐射防护潜能，但仍需进一步的实验结果验证其作用机制和精确的作用靶点以及有效部位，并确定最佳的使用剂量、时间点和药效学作用。相信随着高通量筛选技术和多肽合成技术的发展，将会有更多合适的多肽类辐射防护药物得到应用。

利益冲突　本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明　杨婷仪和李晓倩负责文献的收集和综述的撰写；张舒羽负责拟定写作思路，指导综述的撰写与定稿；张舒羽、张杰负责综述的修订。