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肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大常见的肿瘤，患者病死数在肿瘤相关性病死数中居第二位[1]。我国是肝癌的高发国家，每年肝癌发病人数居世界第一[2]。目前，多种影像学方法（超声、CT、MRI和PET/CT等）已用于HCC的临床诊疗，其中，PET/CT是HCC诊断、分期和治疗决策制定的主要影像学技术之一，在HCC的诊疗路径中具有重要作用。18F-FDG是临床上最常用的PET/CT显像剂，在HCC的鉴别、手术和姑息性治疗中可提供有效的预后信息[3-6]，Delbeke等[7]的研究结果显示，18F-FDG PET/CT对转移性肝癌的诊断灵敏度为96%，特异度为99%，但由于HCC的异质性明显，且肿瘤生物学特性复杂[8]，18F-FDG PET/CT对HCC的诊断灵敏度仅为40%~60%[9-10]。有研究结果显示，随着HCC分化程度的不同，葡萄糖-6-磷酸酶的活性变化很大，高分化型HCC细胞在组织学上比中、低分化型HCC细胞更接近正常肝细胞[11]，故葡萄糖-6-磷酸酶活性较强的肿瘤细胞无法被18F-FDG PET/CT检出。在低分化型HCC中，由于葡萄糖-6-磷酸酶的活性降低，18F-FDG滞留于肿瘤细胞内，致使其诊断率升高[12]。美国肝病协会指南提出，HCC的有效治疗依赖于早期诊断[13]。HCC的治疗方法包括手术切除、肝移植和小肿瘤的射频消融[14]。此外，有研究结果表明，早期HCC患者的5年生存率为40%~70%，而晚期HCC患者的5年生存率<5%[15]。基于以上原因，为使PET/CT在HCC诊断中发挥更大的作用，近几年，针对HCC的正电子示踪剂不断问世，特别是11C、18F和68Ga标记的化合物。
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乙酸盐作为氨基酸和甾醇合成的前体，可参与细胞的脂代谢过程，恶性肿瘤细胞的脂代谢比正常细胞活跃。11C-乙酸盐进入人体后较多地被肿瘤细胞摄取，其摄取程度与反映肿瘤细胞增殖程度的脂肪及磷脂膜合成量正相关[16]。11C-乙酸盐PET/CT对中、高分化型HCC的诊断灵敏度可达到87%~100%，与18F-FDG双示踪剂联合应用的效果更佳，诊断HCC的准确率可达到80.9%~91.5%[17-19]。大量研究结果证实，11C-乙酸盐是一种在多种中、高分化型及低度恶性的肿瘤显像中诊断价值很高的正电子显像剂，但其也存在合成难度大和半衰期短（仅10 min）等不足，不利于推广，这也是11C标记类显像剂的共性问题。
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细胞膜上磷脂的主要成分是磷脂酰胆碱，胆碱是磷脂酰胆碱的成分之一，其在细胞内被磷酸化并滞留于细胞中。大多数恶性肿瘤细胞具有快速增殖和高代谢的特征，导致其胆碱需求量增加[20]。中、高分化型HCC中胆碱激酶和胆碱转运蛋白的活性较高，使胆碱大量滞留其中[21]。Bertagna等[10]的系统性回顾及荟萃分析结果表明，11C-胆碱PET/CT对中、高分化型HCC的诊断率明显高于18F-FDG PET/CT。11C-胆碱PET/CT诊断HCC的灵敏度为66%~75%[9，22]，与18F-FDG PET/CT联合诊断的灵敏度为89.5%~93%[20, 23]。Wu等[20]的研究共纳入76例HCC患者（45例患者有明确的病理分型），研究方案为先对所有患者行18F-FDG PET/CT，结果呈阴性者再行11C-胆碱PET/CT，研究结果显示，48例（63.2%）患者的18F-FDG PET/CT结果呈阴性，对其行11C-胆碱PET/CT，双示踪剂的诊断灵敏度可达到89.5%。这说明两者联合应用能弥补18F-FDG PET/CT的不足，提高对HCC的诊断率，这也是目前临床上采用较多的方法。但是也要注意11C-胆碱在肝实质内具有较高的本底，可能导致一些病灶出现假阴性结果。
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18F-FCH、18F-FEC和18F-FPC均为胆碱的衍生物，其中，18F-FCH具有与11C-胆碱相近的磷脂化速率和相似的体内特征[24]。高之晔[23]的研究共纳入26例HCC患者（高、中、低分化型HCC患者数分别为11、9、6例），以病灶部位的放射性摄取高于正常肝组织为诊断标准，18F-FCH PET/CT的诊断灵敏度为80.8%，且其对中、高分化型HCC的诊断灵敏度相对更高。Talbot等[25]的研究共纳入34例HCC患者，18F-FPC PET/CT的诊断灵敏度为84%，特别是在分化程度较高的HCC中，其灵敏度更高，联合18F-FDG PET/CT的灵敏度可达到94%（32/34），此外，8个长径<1 cm的病灶中有7个（88%）的18F-FCH PET/CT结果呈阳性，6个（75%）的18F-FDG PET/CT结果呈阳性。以上研究结果表明，在18F-FCH PET/CT和11C-胆碱PET/CT中，中、高分化型HCC通常表现为放射性摄取增高，特别是高分化型HCC；在18F-FDG PET/CT中，低分化型HCC的放射性摄取增高，故其优势互补的联合应用必然能够提高诊断率。同时，18F-FCH的半衰期较长，弥补了11C-胆碱的不足，比11C-胆碱更利于推广。
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18F-FLT是一种能够显示细胞增殖状态的胸腺嘧啶类显像剂，可在胸腺嘧啶激酶的作用下被磷酸化，但是其产物不参与DNA的合成，只能聚集在细胞内。当肿瘤组织急剧增生时，需要合成大量的DNA，导致胸腺嘧啶激酶的表达水平升高和活性上调，因而肿瘤细胞内有大量的18F-FLT聚集[26-27]，因此，18F-FLT可用于肿瘤组织显像。Eckel等[28]对18例肝占位患者行18F-FLT PET/CT，随后行组织病理学检查，结果证实，16例患者为HCC，其中，11例患者HCC病灶的放射性摄取增高，代谢水平亦高于周围正常肝组织，18F-FLT PET/CT对HCC的诊断灵敏度为69%，其他5例患者的病灶无明显的放射性摄取增高，18F-FLT PET/CT不能予以诊断。
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18F-FDGal是18F标记的半乳糖类似物，可参与半乳糖的代谢，并在肝内大量聚集，从而使其水平明显高于周围正常组织[29-30]。18F-FDGal的生产相对简单，类似于18F-FDG的生产过程，仅需做微小调整即可[31]。Sørensen等[32]的研究共纳入39例肝占位患者，其中，7例患者的18F-FDGal PET/CT图像显示病灶的放射性摄取未增高，随后证实其并非HCC；在23例确诊为HCC的患者中，22例患者的18F-FDGal PET/CT显像结果与组织病理学检查结果一致；此外，9例HCC患者在显像前已接受治疗，病灶放射性摄取增高考虑为肿瘤组织，降低判断为非肿瘤组织，同时，18F-FDGal PET/CT对肝外转移灶也具有较高的诊断率[88.9%（8/9）]，其诊断HCC的特异度为100%。Bak-Fredslund等[33]的研究更为具体，在其纳入的50例HCC患者共计85个肝内恶性病灶中，18F-FDGal PET/CT共检出61个病灶（其中12个增强CT未检出），18F-FDGalPET/CT的诊断灵敏度达到72%。如果HCC病灶的长径>3 cm，18F-FDGal PET/CT的诊断灵敏度可达到89%。由此可见，18F-FDGal是一种很有潜力的诊断HCC的PET/CT显像剂。
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18F-FSPG是一种18F标记的新型示踪剂，其通过细胞表面的Xc转运系统（其属于被截断的三羧酸循环的一部分，是肿瘤细胞的另一条代谢旁路）进入HCC细胞中。通常Xc转运系统的RNA和蛋白质水平会在HCC中升高，从而促进18F-FSPG在HCC细胞中聚集，与正常肝细胞形成对比[34-35]。在韩国的一项小样本量研究中，5例肝占位患者的病灶在18F-FSPG PET/CT中均表现为放射性摄取增高，随后组织病理学检查结果证实为HCC；而在18F-FDG PET/CT中，仅3例患者的病灶表现为放射性摄取增高，诊断灵敏度仅为60%[34]。此外，在Kavanaugh等[35]的研究中，11例HCC患者共计16个病灶的18F-FSPG摄取明显高于肝脏本底，并且不受患者有无肝硬化的影响，诊断率为75%（12/16）；对其中7例患者共计10个病灶先后行18F-FSPG PET/CT和11C-乙酸盐PET/CT，结果表明，18F-FSPG PET/CT共检出9个病灶，而 11C-乙酸盐PET/CT仅检出7个病灶，可见18F-FSPG PET/CT对HCC的诊断效能高于11C-乙酸盐PET/CT；在与18F-FDG和11C-乙酸盐的比较中，18F-FSPG PET/CT的T/NT更高，故更易检出病灶。从目前的研究结果来看，18F-FSPG PET/CT对不同分化程度的HCC的显像效果均较好[36-37]，但相关研究的样本量均较小，后续应进行进一步探索。如果大样本量研究的结果与上述结果一致，那么18F-FSPG将成为诊断HCC的最佳正电子显像剂之一。
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PSMA是一种位于前列腺上皮细胞膜的固有膜蛋白，在前列腺癌细胞中的表达水平可增高100~1000倍，在晚期和去势抵抗性前列腺癌中尤其显著，故成为前列腺癌分子影像学检查的理想靶点。2017年3月，欧洲核医学协会联合美国核医学和分子影像学学会共同发布了前列腺癌的68Ga-PSMA PET/CT检查指南[36]。然而，近年来有一些个案报道称其他类型的肿瘤也可能引起68Ga-PMSA摄取增高[37]。Kesler等[38]将68Ga-PMSA PET/CT应用于HCC的诊断，其研究共纳入7例HCC患者，增强CT共检出41个肝内病灶，其中，37个病灶被诊断为恶性，4个病灶被诊断为再生结节；而在68Ga-PSMA PET/CT中，37个恶性病灶中有36个表现为放射性摄取增高，4个再生结节未见异常的放射性摄取增高；对所有患者行18F-FDG PET/CT，结果显示，仅有10个病灶的放射性摄取增高，这表明68Ga-PSMA PET/CT诊断HCC的潜力很大，其对非HCC病灶的诊断特异度较高；此外，5例患者的免疫组织化学检查结果表明，PMSA主要分布于HCC瘤体内的微血管上，而在前列腺癌中则主要分布于细胞质和细胞膜上。但是Kuyumcu等[39]的研究结论却略有不同，在19例HCC患者中，15例患者的18F-FDG PET/CT结果呈阳性，其中6例为高摄取，9例为中度摄取增高；16例患者的68Ga-PSMA PET/CT结果呈阳性，其中13例为高摄取，3例为中度摄取增高，该研究结果表明，18F-FDG和68Ga-PSMA摄取是相关的，HCC病灶对两种显像剂摄取的差异无统计学意义。这可能与两组实验的入选标准（如病理类型、分期和样本量）不一致有关，具体来说，两组实验均以常规影像学方法为标准，患者大多没有组织病理学检查结果以及分型，Kuyumcu等[39]选取的是晚期HCC患者，而Kesler等[38]选取的是已确诊但未接受任何治疗的HCC患者。遗憾的是目前相关研究较少，样本量偏小且没有患者的组织病理学检查结果，因此，其应用还需大样本量的研究证实，但由以上两项研究结果可见，PMSA或可作为HCC患者特异性治疗的靶点。
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在肿瘤相关成纤维细胞中，成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）过表达。FAPI是近两年研究较多、发展最快的PET显像剂，可应用于全身多种类型的肿瘤及免疫球蛋白G4相关性疾病的显像[40-41]。有研究结果表明，68Ga-FAPI-04可在28种肿瘤中呈现不同程度的摄取，其在肉瘤、食管癌、乳腺癌、胆管癌以及肺癌中的平均SUVmax>12；在嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、DTC、囊腺癌和胃癌中，其摄取较低（平均SUVmax<6）；在HCC、结直肠癌、头颈部癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌中，其平均SUVmax（6~12）相对适中[40]。与18F-FDG PET/CT相比，行68Ga-FAPI PET/CT前，患者无需节食或禁食，且可以在注射示踪剂几分钟后开始图像采集。T/NT与18F-FDG PET/CT相同甚至更高[42]。在Shi等[43]的研究中，16例经手术或组织病理学检查结果证实为肝内恶性病变的患者摄取68Ga-FAPI-04的平均SUVmax为8.36±4.21（2.21~15.86）；75%的肝内原发HCC病灶的放射性摄取明显增高，12.5%的病灶在基质细胞中有中度摄取增高，故68Ga-FAPI-04对HCC（特别是分化程度低、FAP表达水平高的病灶）具有很高的诊断灵敏度。
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尽管18F-FDG PET/CT已成为无创诊断HCC的重要工具，尤其在分期和检测转移灶方面发挥重要作用，但在一些情况下，SUV的增高不显著，导致其诊断灵敏度较低，从而限制了其临床应用。为了提高PET/CT诊断HCC的灵敏度，许多新技术和方法已被发明和应用。其中，双示踪剂联合显像是目前提高HCC诊断灵敏度的重要手段，新型放射性示踪剂（18F-FSPG和68Ga-FAPI-04等）不断问世，且在HCC的临床研究中取得了令人满意的结果，但还需大样本量的研究进行深入探索。不过随着科研力度的加大，新型放射性示踪剂必然会打破现有模式，更好地指导HCC的临床诊疗工作。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 王涛负责命题的提出、文献的收集与整理、综述的撰写与修订；王春梅、李剑波负责文献的收集与整理；王雪梅负责命题的提出、综述的修订。
PET/CT在肝细胞肝癌中的应用现状
The application status of PET/CT in hepatocellular carcinoma
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摘要: 肝细胞肝癌（HCC）是全球癌症患者病死的主要原因之一。各种影像学技术为HCC的临床诊疗提供了重要信息。随着PET/CT在肿瘤学领域研究的不断进展，其在HCC的诊断、鉴别、精准分期以及局部残留和复发的评估方面起着至关重要的作用。双示踪技术已经成为辅助HCC诊断的重要技术，新型示踪剂的出现提高了PET/CT对HCC的诊断能力。笔者就目前PET/CT在HCC中的应用现状进行综述。
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关键词:
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 癌，肝细胞 /
- 放射性示踪剂
Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading causes of cancer mortality worldwide. Various imaging modalities provide important information about HCC for its clinical management. With the continuous progress of PET/CT research in oncology, it has played crucial roles in detecting, distinguishing, accurately staging, and evaluating local, residual and recurrent HCC. Dual tracer technology has become an important technology to assist HCC diagnosis, and the advent of new radiotracers has improved the ability to detect lesions. This paper reviews the current status of PET/CT for HCC. -
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