目前，关于RBI的发病机制有以下几种假说：血管损伤^[1]、炎症免疫反应和脱髓鞘等。其中，炎症免疫反应在RBI的发生过程中发挥着不可忽视的作用^[2]。贾庆明等^[3]报道炎症反应可能导致RBI，炎症因子大量产生是许多神经退行性疾病的致病机制，并且提到CNS在受到射线照射时，可通过胶质细胞引起脑内一系列急性和慢性炎症反应^[3]。黄旭锐和黄海威^[2]报道颅脑受到电离辐射时，射线会引起CNS组织细胞的损伤，进而诱发炎症反应，而炎症反应则进一步加重脑损伤^[2]，MG则是参与大脑炎症反应的主要因素之一^[3]。Peng等^[4]研究结果发现，大脑受到β射线照射后，会引起脑部严重的炎症反应，进一步研究结果发现，炎症因子是造成脑白质损伤和脑水肿的主要原因。Lumniczky等^[5]提出神经炎症是大脑受到照射后的固有并发症，与放疗后认知功能的下降直接相关，并且研究结果已经证实，电离辐射主要通过MG的激活诱导脑内炎症反应。射线照射可损伤血管内皮细胞，使血管管腔狭窄或闭塞，形成血栓，最终导致脑组织缺血坏死。射线照射也可直接损伤少突胶质细胞，引起脱髓鞘改变^[3]，损伤的髓鞘可使神经冲动传递受阻，并使神经元变性坏死，进而导致脑损伤。

MG是大脑细胞中特有的且有免疫作用的一类细胞，占所有神经系统胶质细胞的10%~15%^[6]，其主要作用是维持CNS内环境的稳态。其来源有3种说法：（1）脑内MG来源于单核-巨噬系统，即起源于胚胎时期中胚层的骨髓造血干细胞，在胚胎发育早期移行至神经管后定植并发育成为MG；（2）MG来源于神经系统上皮细胞，在胚胎时期神经系统发育的过程中，经特异性诱导分化作用，一部分分化为胶质细胞，其中一支分化为MG；（3）MG是在血液循环系统的单核细胞系发育成熟以后，由血液中的单核细胞经由循环到达CNS，进入CNS之后逐渐分化成熟为MG。目前较为主流的是第1种说法^[7]。

小鼠MG （BV-2细胞）具有很强的形态可塑性，正常生理情况下，大部分细胞处于静息态，胞体较小，呈圆形或椭圆形，自胞体发出细长且带有分支的突起。在该状态下，MG可以通过不断伸缩其细小的分支来监测脑内微环境^[8]，而且还可以与脑中相邻神经元形成突触通讯来重塑神经回路^[9]。当机体受到外界刺激时，可诱导静息态的MG激活，发生形态和功能的改变，胞体变大，突起变粗短，呈圆形或“阿米巴”状，并具有细胞吞噬、抗原提呈、产生氧自由基、产生细胞因子和生长因子等功能^[10]。

MG激活后可极化为2种不同类型的细胞。在不同因素刺激下，激活的BV-2细胞可呈现出表型和功能完全相反的2种极化类型，即M1型（经典激活）和M2型（替代激活）。M1型细胞可以通过释放多种趋化因子和炎症因子清除病原体、损伤细胞和肿瘤细胞，发挥免疫效应，但释放大量的炎症介质如NO和氧自由基等也会引起神经毒性，损伤正常神经细胞，加重神经损伤^[11]。与其相反的是，M2型细胞可通过释放一系列调节因子，包括脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子和抗炎介质，如转化生长因子β（transforming growth factor，TGF-β）、白细胞介素10（interleukin-10，IL-10）等，减少或减轻神经炎症的发生和发展，促进神经组织修复和神经再生^[12]。MG激活在由各种CNS疾病诱导的神经炎症的病理生理学中起重要作用。据文献报道，较低剂量的射线照射即可激活MG，激活的MG分泌促炎介质和神经毒素，导致促炎信号级联扩大^[13]。Peng等^[4]测试了MG分别在3、5、8、10 Gy射线照射后的效应，结果发现，与对照组相比，细胞上清液中炎症介质水平在3 Gy和5 Gy照射时没有变化，但在8 Gy和10 Gy照射时显著升高。活化的MG可释放TNF、IL-6、巨噬细胞炎症蛋白1α、金属蛋白酶等，这些因子反过来又能促进MG的激活和聚集，加速炎症反应的进展^[2]，导致神经元损伤^[14]。

TOLL样受体（TOLL-like receptors，TLRs）蛋白属于I型跨膜糖蛋白^[15]。TLRs可通过特异性识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）介导免疫反应，这一反应在CNS疾病中发挥着不可忽视的作用。TLRs由3部分组成：具有特异性识别功能的胞外区、跨膜区和胞内区。TLRs胞内区与相关接头分子结合，激活其信号通路，参与下游信号转导。近年来研究结果发现，TLRs有2条经典的信号转导通路：（1）由髓样分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）和含TOLL IL-1受体域衔接蛋白（TIRAP）介导的MyD88依赖型信号通路；（2）由β干扰素TIR结构域衔接蛋白（interferon-β TIR domain adaptor protein，TRIF）和运输关联膜蛋白（TRAM）介导的MyD88非依赖型信号通路^[16]。MyD88可介导除TLR3外的多种TLRs信号转导，而TRIF只可介导TLR3和TLR4信号转导，仅有TLR4既可以通过MyD88介导的MyD88依赖型信号通路，也可以通过TRIF介导的MyD88非依赖型信号通路产生炎症因子，继而引发炎症反应^[15]。

TLR4是BV-2活化并发挥特定作用的不可忽视的受体之一，当胞外区的TLR4被激活后，经过一系列信号转导到达胞内区，TLR4胞内区能够与接头分子MyD88和受体域衔接蛋白（TIRAP）发生作用。经配体刺激后，MyD88通过其死亡结构域与IL-1受体相关激酶4（IL-1 receptor associated kinase-4，IRAK-4）相互作用。反过来IRAK-4可导致IRAK-1发生磷酸化而激活，激活的IRAK-1与TNF受体相关因子6（TNF receptor-associated factor-6，TRAF-6）发生作用，从而激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IKK）复合体，该复合体可触发丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）和NF-κB信号通路。向彬等^[17]研究结果显示，脂多糖刺激MG可使其发生异常活化，TLR4/MyD88信号通路被激活，参与炎症反应。同时孙静等^[18]研究结果发现，与BV-2共培养后，人脂肪间充质干细胞能下调由脂多糖诱导的BV-2中TLR4/TRIF信号通路相关蛋白的表达，进而抑制细胞向M1型极化，诱导其向M2型极化。贾庆明等^[3]报道，射线照射后，脑内MG中TLR2和TLR4表达水平升高，进而激活MyD88/NF-κB信号通路，释放大量炎症介质，导致神经炎症的发生，而神经炎症可进一步加重脑损伤。

MAPK是MG氧化还原信号转导中的重要激酶，调控促炎因子、趋化因子和酶类的基因表达^[19]，是细胞内重要的信号转导系统之一。在未受刺激的细胞内，MAPK处于静止状态。细胞受到来自射线和生长因子等因素的刺激后，MAPK可接收MAPK激酶（MKK）和MAPK激酶激酶（MKKK）的活化信号而被激活，表现为逐级磷酸化，共同调节细胞的生长、分化和炎症反应等多种重要的细胞生理和（或）病理过程。已明确的MAPK信号通路有4条，包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK）、p38蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun NH₂-terminal kinase，JNK）和ERK5亚家族。目前研究最多的是ERK、p38和JNK这3条信号通路，其主要以非磷酸化形式存在于细胞质中。据报道ERK信号通路与细胞的存活和增殖有关，可以抑制细胞程序性凋亡，过度激活的ERK可导致细胞增殖和恶性转化。p38作为应激活化蛋白激酶在细胞应激、凋亡和炎症反应中起关健作用^[19]，参与许多病理过程的发生。JNK家族可参与由辐射和温度变化等引起的细胞应激反应，是细胞应对应激反应时信号转导的关键分子。

ERK、p38和JNK这3条信号通路均可参与脑内MG的激活，颜南^[19]的实验结果显示，氟可以诱导MG激活，释放炎症因子TNF-α和IL-1β等促进神经元凋亡。在此过程中p38和JNK磷酸化水平升高，而对ERK及其磷酸化水平作用不明显，并且在阻断JNK通路后，TNF-α和IL-1β表达水平降低。陈宾^[20]的研究结果发现，MAPK/ERK通路可能通过下调炎症因子TNF-α等的表达来降低视神经损伤并促进MG激活。

Notch通路结构简单，进化上高度保守，是调控胚胎发育的重要信号通路^[21]。在CNS中，Notch信号通路调控着神经干细胞或前体细胞的增殖和分化，成熟神经元的迁移，以及突触的可塑性和兴奋性^[22]。目前研究结果显示，哺乳动物表达4种Notch受体（Notch1~4）和5种Notch配体（Delta-Like1、3、4和Jagged1~2）。值得注意的是，Notch1受体及其配体Jagged1是Notch信号通路中被广泛研究的代表性蛋白^[23]，在CNS中，MG可表达Notch通路相关分子，且活化后的MG Notch1受体及其配体Jagged1的表达水平均上调^[24]。此研究结果还显示，通过脂多糖和IL-4分别刺激MG，可使MG通过Notch信号通路向不同极化类型激活。最新研究结果表明，矮小相关转录因子1（runt-related transcription factor 1，Runx1）基因敲除可通过下调Notch信号通路激活M1型MG^[25]。同时，过度活化的MG可引起促炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α等的大量释放，导致神经炎症的发生^[21]。

GSK-3β是一种在进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，广泛表达于不同的大脑区域，包括杏仁核、前额叶皮质和海马，其被认为是应激敏感的大脑区域^{[23, 26]}。GSK-3β可作用于多数结构蛋白和转录因子，参与许多生理和病理过程，包括糖原代谢、细胞周期控制、细胞凋亡、胚胎发育、细胞分化、细胞活性、微管功能、细胞黏附和炎症反应^[27]。Hoeflich等^[28]首次提出了GSK-3β与NF-κB的关系。GSK-3β可以激活NF-κB炎症信号通路^[29]，直接调控p53促进细胞凋亡。而且有证据表明GSK-3β可以介导MG促炎因子的释放^[26]，活化的MG GSK-3β活性增强，而GSK-3β可以调节BV-2的激活，促进细胞产生炎症因子。

NF-κB是信号转导过程中重要的“交通枢纽”，是调控炎症反应的关键因子^[19]。在正常生理情况下，NF-κB与IκB结合形成稳定的复合物存在于胞浆中，该复合物屏蔽NF-κB的核定位信号序列（NLS）和核输出信号序列（NES），阻止NF-κB由胞浆进入细胞核，从而无法与目的基因结合，抑制NF-κB的活性。当NF-κB的受体受到外界刺激时，可激活IκB激酶（IKK）复合体，激活后的IκB激酶（IKK）复合体可以导致IκB发生磷酸化，进而使得IκB从p65/p50复合体中降解。当IκB被降解后，p65/p50异二聚体进入细胞核与DNA上相应靶基因调控元件特异性结合，导致相关炎症因子的表达^[16]。研究结果显示，NF-κB在MG过度活化引发炎症反应中起关键作用，NF-κB的激活可诱发大量促炎因子和活性氧（ROS）产生，进而导致神经元损伤^[19]。研究结果还证实，氟可以引起BV-2细胞过度活化，并可通过激活NF-κB信号通路升高炎症因子IL-6和TNF-α等的表达水平，而使用NF-κB抑制剂，可以显著降低其表达水平，这进一步揭示了NF-κB信号通路对MG炎症因子的调控作用^[19]，同时NF-κB信号通路可以高效诱导炎症细胞因子（如TNF-α和IL-1β等）、趋化因子、黏附分子[如细胞间黏附分子1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子1（VCAM-1）]等基因的表达，使炎症反应级联放大。

JAK/STAT信号通路是许多炎症调节性介质引起的最重要的级联反应之一^[30]，不仅参与细胞的增殖、分化和凋亡等许多重要的生理过程，还可参与众多CNS疾病的炎症反应过程^[31]。该信号通路的作用机制大致如下：（1）细胞因子与胞质中相应受体结合，使受体构象发生变化，进而诱导受体相关激酶JAK家族的磷酸化^[32]；（2）磷酸化的JAK家族进一步诱导相应受体酪氨酸残基磷酸化，为STAT提供了附着点，进而促使STAT发生磷酸化；（3）磷酸化的STAT形成二聚体后转移到细胞核中，在细胞核中特异性识别相应靶基因的启动子序列，进而调节这些细胞因子的转录，参与调节免疫反应。近年来的研究结果显示，IL-10激活JAK/TYK2/STAT3通路和IL-4/IL-13激活JAK1/3-STAT6通路^[31]均可诱导MG M2型极化，减少神经炎症的发生，促进神经组织修复和神经再生。最新研究结果表明，下调JAK2/STAT3信号通路可抑制MG异常活化，改善神经炎症损伤^[33]。

PI3K/Akt/mTOR信号通路在BV-2细胞活化中的作用存在争议^[30]。PI3K由p85和p110构成，不仅具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。一些信号转导复合物及细胞因子等均能诱导PI3K通路的启动。这些因子首先启动受体酪氨酸激酶（RTK），从而发生自磷酸化。PI3K募集到活化的受体后，在质膜上产生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3），PIP3与细胞内的信号蛋白Akt和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）结合，经一系列反应，导致Akt发生活化。Akt是PI3K通路下游主要的传导分子。该家族主要有3个成员：Akt1、Akt2和Akt3。其中，Akt1参与了许多类型癌症的发生；Akt2是胰岛素信号转导通路中的一个重要信号分子；而Akt3则主要在脑部表达，通过直接和间接2种途径启动其底物mTOR，进而参与各种功能。

Emmetsberger 等^[34]提出PI3K/Akt/mTOR通路可以通过CD74受体触发，而巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）能够促进CD74受体的激活，在脊髓损伤模型中，MIF抑制了MG M1型的激活，减轻了损伤部位周围继发性损伤的受损程度。Huang等^[35]研究结果显示，人第10号染色体缺失的磷酸酶（PTEN）是一种脂质蛋白磷酸酶，是PI3K/Akt/mTOR信号通路的主要负调控因子，在慢性周围神经损伤模型中，PTEN基因的过表达显著降低了MG 和星形胶质细胞的激活，并防止了神经性疼痛。

MG活化的信号通路在各种CNS疾病中研究较多，但关于射线诱导MG活化的机制目前尚不清楚。据文献报道有以下几种信号通路的参与：p38 MAPK^[36]、TOLL/MyD88^[3]、NF-κB^[37]、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）/ERK/c-Jun和ATP-嘌呤能门控离子通道型受体7（purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor，P2X7R）^[38]。卢奎等^[36]研究发现，CO释放分子3（CORM-3）可以通过下调p38 MAPK信号通路，抑制MG的激活，减少MG释放炎症因子ICAM-1，进而抑制其炎症反应。贾庆明等^[3]提出，射线照射可导致脑中MG的功能发生紊乱，TLR2、TLR4高表达，进而激活MyD88/NF-κB信号通路，诱导TNF-α和IL-1β等多种炎症因子的释放，造成免疫炎症损伤。NF-κB信号通路可触发MG的激活和照射后炎症因子释放，将MG暴露于照射剂量>16 Gy的环境中，照射结束3 h后，可见NF-κB p65亚基发生核易位，炎症因子TNF-α和IL-6等表达水平升高^[39]。

丝氨酸63和丝氨酸73是c-Jun N末端常见的磷酸化位点，易被各种刺激诱导发生磷酸化，进而激活c-Jun。有文献报道，MG经射线照射后，c-Jun的激活与相关炎症因子的表达水平升高具有相关性^[38]，并且照射后BV-2细胞的ERK1和ERK2也快速发生磷酸化，这是辐射诱导c-Jun发生激活不可或缺的因素。同时，Deng等^[40]在射线刺激BV-2细胞的实验中发现，抑制MEK1的表达可降低ERKs和c-Jun的磷酸化水平，可以说ERK1和ERK2的激活依赖于MEK1的功能，因此，推测MEK/ERK/c-Jun通路可能是辐射引起MG激活的重要通路之一。

P2X7R和嘌呤能受体G蛋白偶联受体12（P2Y12）与BV-2的迁移和活化密切相关^[38]。在早期RBI中，嘌呤能受体G蛋白偶联受体12（P2Y12）是ATP诱导BV-2细胞趋化反应的基本位点。据文献报道，在RBI引起的BV-2细胞激活的实验研究中，活化的细胞可以释放ATP，但当细胞过度活化时，胞外可释放过多的ATP，进而激活P2X7R，这一过程可以加剧BV-2细胞的活化和炎症介质的产生，导致神经元损伤加重，而过度活化的BV-2细胞可以释放更多的ATP和炎症因子，这是一个神经毒性循环过程^[41]。因此，推测ATP/P2X7R通路可能是辐射引起MG激活的通路之一。

目前对RBI的临床治疗方法尚不成熟，RBI仍是临床工作中的难点之一。随着对MG研究的不断深入，结果发现，可以通过调控MG的极化类型，促使M1型向M2型转化，减少神经炎症的发生，促进神经组织修复和神经再生，为RBI的治疗提供新方向^[14]。但现阶段研究者对MG不同极化状态的深入探讨较少，且MG的极化很难控制，MG表型转换的临床应用仍存在很大的问题。因此，了解MG表型动态的转换过程及结果，可能有助于为RBI的治疗提供新的治疗途径，并将其表型转换运用于临床工作中，这对于提高患者远期生存质量有着深远意义。

利益冲突　本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明　黄蓉蓉负责文献的查阅、综述的撰写；丁桂荣负责综述的审阅。