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生物治疗是继手术、化疗和放疗后癌症治疗的第4种主要方式。在过去60年中,生物治疗在分子生物学、免疫学和病毒学方面都有了新的进展,多种新的癌症治疗方法亦被建立,如通过小分子抑制剂和(或)单克隆抗体进行的靶向治疗。近年来,还出现了抗肿瘤疫苗和溶瘤病毒2种生物治疗技术。除此之外,2种新型的免疫疗法对肿瘤学也产生了显著的影响,即免疫检查点(immune checkpoint,IC)抑制剂和嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)治疗,临床研究结果表明,两者能够在多种癌症中产生持久的治疗效果[1]。本文简要介绍分子影像在肿瘤免疫治疗监测中的作用及意义。
肿瘤免疫治疗的分子影像监测方法包括非特异性显像和特异性显像2类,其中,非特异性显像以临床上常用的18F-FDG PET/CT显像为代表,此外,还有正电子核素标记的蛋氨酸、胆碱和胸腺嘧啶核苷等作为显像剂的PET/CT显像也用于治疗反应的监测;特异性显像主要是靶向IC的显像,大多处于临床前研究阶段。
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近年来,关于靶向IC的分子成像探针的研究较多,但大部分处于临床前阶段,主要的探针见表1。
免疫检查点 年份 分子探针 实验对象 显像方式 PD-1 2015 64Cu-Pembrolizumab 小鼠模型 PET 2018 89Zr-Nivolumab NSCLC患者 PET PD-L1 2015 111In-PD-L1.3.1 小鼠模型 SPECT 2018 89Zr-Atezolizumab 肿瘤患者 PET 2018 18F-BMS-986192 NSCLC患者 PET 2019 99Tcm-NM-01 NSCLC患者 SPECT 2019 64Cu-WL12 小鼠模型 PET 2016 NIR-PD-L1-mAb 乳腺癌小鼠模型 光学分子成像 2019 ErNPs 结肠癌小鼠模型 光学分子成像 2018 纳米探针 乳腺癌小鼠模型 光学分子成像和MRI CTLA-4 2018 64Cu-DOTA-Ipilimumab NSCLC小鼠模型 PET LAG-3 2019 纳米抗体 小鼠模型 SPECT OX40 2018 64Cu-DOTA-AbOX40 小鼠模型 PET Granzyme B 2017 68Ga-NOTA-GZP 小鼠模型 PET 注:PD-1为程序性细胞死亡受体1;PD-L1为程序性细胞死亡受体配体1;CTLA-4为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4;LAG-3为淋巴细胞活化因子3;OX40为共刺激分子,又称CD134;BMS为一种程序性细胞死亡配体;NM-01为一种单域抗体;WL12为一种抗PD-L1的抗体;NIR为近红外;ErNPs为铒基稀土纳米粒子;DOTA为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸;NOTA为1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸;GZP:高特异性肽PET颗粒酶B显像剂;NSCLC为非小细胞肺癌;PET为正电子发射断层显像术;SPECT为单光子发射计算机体层显像术;MRI为磁共振显像 表 1 用于免疫检查点显像的分子探针
Table 1. Molecular probes for imaging of immune checkpoint
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Natarajan等[13]开发了64Cu-Pembrolizumab(派姆单抗)分子影像探针,2018年,使用该探针对小鼠模型的人源PD-1进行显像,验证其对受体的靶向性,并进行人体剂量预测。PET显像可无创地示踪和量化人源PD-1在肿瘤微环境中的表达,有助于筛选对抗PD-1免疫治疗有反应的癌症患者。2018年,Niemeijer等[14]在晚期NSCLC患者接受Nivolumab治疗前,采用18F-BMS-986192(PD-L1抗体)和89Zr-Nivolumab(PD-1抗体)行全身PET/CT显像,以上2种显像剂都显示出良好的肿瘤与本底对比度,且证明其注射是安全的,没有发生等级≥3的显像剂相关不良事件。该研究结果显示,探针摄取显像剂的程度与免疫组化结果相关,标准化摄取峰值(SUVpeak)在患者之间和患者体内不同肿瘤病灶间存在异质性,且肿瘤的显像剂摄取与Nivolumab治疗反应相关,18F-BMS-986192在Nivolumab治疗3个月后有反应的患者肿瘤病灶活检中的摄取率高于无反应的患者,这说明18F-BMS-986192和89Zr-Nivolumab PET/CT显像可无创定量地评估PD-1和PD-L1的表达。
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近年来,随着IC治疗的兴起,关于PD-L1分子显像的研究也越来越多,主要包括PET和SPECT显像以及光学分子成像。
第一个PD-L1显像剂由Heskamp等[15]开发,他们用111In标记单克隆抗体PD-L1.3.1,在不同PD-L1表达水平的异种移植瘤模型上行SPECT/CT显像,结果发现其在PD-L1阳性肿瘤中特异性摄取,这证明无创性活体显像有反映PD-L1在肿瘤中表达的可行性。2018年,Bensch等[16]首次用89Zr-Atezolizumab(阿特珠单抗)对患者行PD-L1显像,评估其分布并预测PD-L1反应,结果表明,其在淋巴组织、炎症部位以及肿瘤中均有较高摄取,不同患者及不同肿瘤间存在异质性,与基于免疫组化结果或RNA序列的预测生物标志物相比,患者的临床反应与PET预测的信息具有更好的相关性,这表明PET分子显像在评估PD-L1表达水平和预测临床反应方面具有良好的应用前景。
2019年,Xing等[17]应用99Tcm标记的单域抗体99Tcm-NM-01行SPECT显像,评估NSCLC患者的PD-L1表达。单域抗体是从骆驼类抗体中提取的最小的天然抗原结合片段,在临床前和临床研究中都显示出巨大的分子显像潜力。该研究过程中没有发生因放射性药物引起的不良事件,辐射剂量为(8.84×10−3±9.33×10−4) mSv/MBq [每例患者(3.59±0.74) mSv],与临床上使用的其他SPECT药物相似,这证明其具有用于显像的可能性。其快速的肾脏排泄可降低非特异性的血池和器官的本底放射活性,并可在相对较短的时间内进行显像。注射后2 h的影像质量比注射后1 h更优,肺和血池本底放射活性降低,NSCLC原发灶和转移瘤的SPECT显像更清晰;2 h肿瘤与血池本底比值(T∶BP)与PD-L1的免疫组化结果相关(r=0.68,P=0.014)。PD-L1表达≤1%的患者其2 h肿瘤与血池本底比值较1 h显著降低(平均值为1.89 vs. 2.49,P=0.048)。在抗PD-L1免疫治疗期间监测PD-L1表达水平的变化方面,99Tcm-NM-01 SPECT/CT具有潜在的应用价值。
另有一项研究在异种移植瘤模型中使用64Cu-WL12 PET显像,结果显示,PD-L1高亲合力结合肽WL12与单克隆抗体在PD-L1上有共同的作用位点。64Cu-WL12可用于评估抗体剂量和时间对肿瘤治疗后PD-L1未占有部分的影响,并通过数学建模将该数据用于预测达到治疗有效占有率(> 90%)所需的抗体剂量。该研究结果表明,对小鼠模型行阿特珠单抗(Atezolizumab)治疗后,肿瘤对64Cu-WL12的摄取减少。注射64Cu-WL12 120 min后,肿瘤与正常组织呈现高对比,WL12与PD-L1的结合亲合力比抗体低,其显像剂的剂量甚微,不会干扰抗PD-L1抗体的治疗效果[18]。
光学分子成像是近年来发展起来的一种分子成像技术,其利用特定的分子标记(如荧光素酶和荧光蛋白)对体内分子和细胞的活性进行定性或定量的观察和研究[19]。近红外荧光染料(如IRDye800CW)的非特异性吸收和自身荧光较低,有利于活体动物的成像。采用近红外(波长1500~1700 nm)荧光染料偶联的PD-L1单克隆抗体(NIR-PD-L1-mAb)为探针,可检测不同乳腺癌细胞中PD-L1的表达。Chatterjee等[20]利用荧光染料偶联的PD-L1单抗探针特异性地检测三阴乳腺癌中PD-L1的阳性表达,发现其在肿瘤中存在特异和持续的高摄取,表明荧光染料偶联的PD-L1单克隆抗体可非侵入性检测三阴乳腺癌中PD-L1的表达。
有研究结果显示,超亮近红外Ⅱb探针与立方相(α相)铒基稀土纳米粒子(ErNPs)具有生物相容性,在波长1600 nm处显示出明亮的下转换发光,可用于小鼠肿瘤免疫治疗的动态成像。在结肠癌小鼠模型中,将铒基稀土纳米粒子与抗PD-L1抗体结合行PD-L1分子成像,在CT-26结肠肿瘤中观察到肿瘤与正常组织的PD-L1信号比值较高者对抗PD-L1治疗有较好的反应,而在对治疗无反应的小鼠中,其PD-L1信号比值较低。同时,由于铒基稀土纳米粒子的发光寿命长(约4.6 ms),在同一窗口(波长1600 nm)发射的硫化铅量子点(PbS-QDs)(靶向CD8+T细胞)能够同时成像,即可以同时观察肿瘤和脾脏中CD+8信号的改变[21]。这种在体内对肿瘤细胞和免疫细胞无创性的生物分布评估可作为基于有创体外活检诊断方法的重要补充,从而为免疫治疗反应提供更准确的预测信息。
Du等[22]对小鼠乳腺肿瘤中PD-L1的表达进行了双模MRI和荧光成像,他们开发了一种新型的纳米探针,将纳米颗粒与抗PD-L1抗体结合,以实现特异性靶向,并进行双重标记以实现近红外荧光和MRI成像。荧光成像结果显示,4T1肿瘤中PD-L1靶向纳米颗粒的荧光强度持续高于非靶向对照组。肿瘤显示出比本底高约2倍的PD-L1靶向荧光强度。同样,与对照组相比,MRI结果显示,4T1肿瘤的信号强度明显更高,持续性更强。近红外荧光和MRI双模态成像可以提供高灵敏度、高空间分辨率和扩展有效成像窗口的解剖学参考图像。
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目前,对免疫治疗靶点CTLA-4的分子影像研究较少。Ehlerding等[12]使用64Cu-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸伊普利单抗(64Cu-DOTA-Ipilimumab)PET显像评估CTLA-4在荷瘤小鼠体内的生物分布,发现其在表达CTLA-4的肺癌异种移植瘤中呈持续高摄取。利用CTLA-4途径进行传统的IC治疗并不依赖于肿瘤细胞中CTLA-4的表达,且该研究探索的肿瘤细胞直接显像也不是对IC治疗的直接分析,但CTLA-4显像剂有可能成为临床前开发新抗体和小分子药物的重要研究工具,通过CTLA-4 PET显像可增加对IC阻断机制的了解,并绘制CTLA-4在治疗环境中的生物分布图。肿瘤中CD80或CD86的表达在一定条件下可作为免疫刺激性或抑制性的指标并预测CTLA-4靶向治疗的反应。在CD80和(或)CD86阴性肿瘤细胞中,这些靶点的显像可用于非侵入性地监测抗原呈递细胞的浸润[23]。
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目前,对抗淋巴细胞活化因子3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)抗体的研究较为广泛,其在活化的T细胞表面表达,与主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC-Ⅱ)结合,阻止T细胞受体与主要组织相容性复合体Ⅱ的结合,被认为是T细胞衰竭的标志[24]。纳米抗体(Nbs)可以靶向小鼠LAG-3,作为SPECT显像探针行全身成像。靶向人LAG-3纳米抗体的研发使癌症患者的LAG-3显像成为可能,可用于患者分层和预测LAG-3靶向癌症治疗的疗效。共刺激受体[OX40(也称CD134)]与其配体(OX40L)的结合可促进T细胞的活化。Alam等[25]的研究结果表明,64Cu-DOTA-AbOX40[64Cu标记共刺激分子(OX40)抗体]PET可以对OX40进行无创纵向显像,通过OX40介导的肿瘤浸润淋巴细胞显像可预测肝癌患者早期接种疫苗后的肿瘤反应。他们在小鼠模型中发现,OX40显像能根据治疗后第2天肿瘤显像剂的摄取情况预测治疗后第9天的肿瘤反应,其准确率高于解剖学和血液学指标。此外,颗粒酶B是由细胞毒性T细胞释放的丝氨酸蛋白酶,是显示免疫治疗早期反应的生物标志物。有研究通过新型探针68Ga-NOTA-GZP(68Ga标记靶向颗粒酶 B的特异性肽)PET显像检测颗粒酶B,与单纯接受IC疗法和未经治疗的小鼠相比,抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗时,1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸-颗粒酶B的放射性分布信号强度较高,可以灵敏地区分无反应者和有反应者[26]。颗粒酶B显像可以预测肿瘤对IC抑制剂的反应,高摄取的肿瘤对治疗有反应,其灵敏度和阴性预测值分别为93%和94%,但其临床研究尚未完成[27]。
肿瘤免疫治疗的分子影像监测
Molecular image monitoring of tumor immunotherapy
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摘要: 使用检查点抑制剂的生物免疫疗法已发展成为一种有前途的癌症治疗方法,但免疫抑制剂治疗并非对所有患者都有效,而且还普遍存在严重的免疫相关不良反应。分子影像可以从分子和细胞水平识别肿瘤微环境中免疫检查点(IC)的表达,不仅有助于筛选出适合免疫疗法的患者,还可以监测肿瘤的治疗反应。笔者综述了分子影像在靶向肿瘤IC治疗监测方面的现状和最新进展。Abstract: Biological immunotherapy using checkpoint inhibitors has evolved into a promising therapy for cancer patients. Unfortunately, not all patients respond to the therapy while severe immune-related adverse effects are prevalent. Molecular imaging can detect the expression of immune checkpoint (IC) at the molecular and cellular level in tumor microenvironment. It can help in selecting patients who are suitable for immunotherapy, and also monitor the tumor response. This paper reviews the current status and latest progress of molecular imaging of IC targets.
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Key words:
- Neoplasms /
- Molecular imaging /
- Immunotherapy /
- Immune checkpoint
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表 1 用于免疫检查点显像的分子探针
Table 1. Molecular probes for imaging of immune checkpoint
免疫检查点 年份 分子探针 实验对象 显像方式 PD-1 2015 64Cu-Pembrolizumab 小鼠模型 PET 2018 89Zr-Nivolumab NSCLC患者 PET PD-L1 2015 111In-PD-L1.3.1 小鼠模型 SPECT 2018 89Zr-Atezolizumab 肿瘤患者 PET 2018 18F-BMS-986192 NSCLC患者 PET 2019 99Tcm-NM-01 NSCLC患者 SPECT 2019 64Cu-WL12 小鼠模型 PET 2016 NIR-PD-L1-mAb 乳腺癌小鼠模型 光学分子成像 2019 ErNPs 结肠癌小鼠模型 光学分子成像 2018 纳米探针 乳腺癌小鼠模型 光学分子成像和MRI CTLA-4 2018 64Cu-DOTA-Ipilimumab NSCLC小鼠模型 PET LAG-3 2019 纳米抗体 小鼠模型 SPECT OX40 2018 64Cu-DOTA-AbOX40 小鼠模型 PET Granzyme B 2017 68Ga-NOTA-GZP 小鼠模型 PET 注:PD-1为程序性细胞死亡受体1;PD-L1为程序性细胞死亡受体配体1;CTLA-4为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4;LAG-3为淋巴细胞活化因子3;OX40为共刺激分子,又称CD134;BMS为一种程序性细胞死亡配体;NM-01为一种单域抗体;WL12为一种抗PD-L1的抗体;NIR为近红外;ErNPs为铒基稀土纳米粒子;DOTA为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸;NOTA为1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸;GZP:高特异性肽PET颗粒酶B显像剂;NSCLC为非小细胞肺癌;PET为正电子发射断层显像术;SPECT为单光子发射计算机体层显像术;MRI为磁共振显像 -
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