-
放射性肺损伤（radiation induced lung injury，RILI）是胸部肿瘤放疗后最常见的不良反应之一。立体定向放射疗法的应用大大缩小了治疗体积，从而减少了周围正常组织的受照剂量。但是，已公布的资料表明，有症状的RILI发生率仍可高达49%，并且有可能在放疗后数月或数年进展为放射性肺纤维化（radiation induced pulmonary fibrosis，RIPF）[1]。目前研究者已经建立了类固醇和其他抗炎方法来控制急性肺部炎症，但仍缺少更有效的治疗方法，也没有批准用于RIPF治疗的药物。
-
胸部照射可引发各种免疫细胞向肺部的募集。临床前和临床研究结果表明，活化的T淋巴细胞是胸部照射后浸润肺组织的重要免疫细胞，也是参与RILI的重要细胞。CD4+CD25+Foxp3+ Treg是胸腺来源的CD4+ T细胞亚群，表达CD25和转录因子Foxp3（Treg的主要调节因子）。根据细胞表型Treg可分为3种亚型：CD45RA−CD25+++激活型、CD45RA+CD25++静息型和CD45RA−CD25++分泌型[2]。3种亚型的Treg功能也存在较大差异。激活型和静息型Treg具有免疫抑制功能，几乎不分泌细胞因子。分泌型Treg的免疫抑制能力差，可大量分泌白细胞介素（interleukin，IL） -2、干扰素γ和IL-17细胞因子。激活型Treg绝大部分由静息型Treg转化而来，是主要发挥免疫抑制作用的Treg。静息型Treg由胸腺生成，一旦被激活，就可以通过增强Foxp3表达转化为激活型Treg。虽然Treg只占健康成年人CD4+ T细胞的5%~10%，但可以下调机体对抗原的免疫应答，对维持免疫耐受十分重要[3]。目前人们对Treg在RILI中的作用及其机制的认识尚不够深入，还需要研究者的进一步探索。
-
在特发性肺纤维化中，虽然Treg总数不变，但静息型Treg比例显著下降，激活型Treg比例升高，分泌型Treg比例没有变化[4]。因此，对RILI中不同亚型的Treg进行定量分析，将有利于明确Treg的变化规律和阐明其在RILI中的作用机制。
目前，对于RILI不同发展阶段中Treg数量变化的研究结果并不一致。有研究结果发现，在小鼠RILI的早期阶段，外周血、肺组织和脾脏中CD4+ Treg的比例均明显上升；在纤维化前期或纤维化阶段，外周血和肺组织中该比例逐渐下降并恢复至正常水平，而脾脏组织中该比例则逐渐下降至低于正常水平[5]。而有的研究结果发现，在RIPF的发生发展过程中一直伴随着Treg的升高[6]。本期重点号报道的郗停停等[7]研究结果也发现，RILI小鼠从受到照射到照射后第14天，肺组织内Treg比例明显升高。对RILI大鼠的研究结果发现，照射后大鼠全血中辅助性T细胞（T helper cell，Th）17数量从第4周开始升高，而Treg数量从第5周开始下降[8]。对胸部肿瘤患者行放疗过程中及放疗结束后第4周的血液标本进行检测，结果发现，放疗前及放疗期间的Th17和Treg比例变化差异均无统计学意义，放疗后第4周，RILI组TH17比例高于对照组，而Treg比例低于对照组[9]。也有研究结果发现，患者行胸部放疗后第21天，表达Foxp3的CD4+ T细胞的比例在肺组织局部和全身均显著增加[10]。以上结果说明，目前对于RILI中Treg定量变化的研究尚无定论，还需要大量实验研究明确其变化规律。
-
除了Treg数量以外，研究者对于RIPF时Treg的作用机制也进行了大量探索。在二氧化硅诱导的肺纤维化中，抗CD25抗体对Treg的耗竭会减弱纤维化，而这一过程可能取决于Treg分泌的IL-10和转化生长因子β的间接功能[11]。在博莱霉素诱导的肺纤维化中，Treg通过调节Th17、CD8+ T细胞、CD4+ CD28－和CD4+ CD28+ T细胞亚群参与纤维化的进展[12]。Treg也可通过抑制Th17分化、扰乱Th1/Th2型细胞因子平衡、促进循环中的纤维细胞募集和（或）分化、诱导上皮细胞间质转化等多种机制促进RIPF的形成，去除Treg可减轻RIPF的进展程度[6]。也有研究结果发现，RILI小鼠的肺组织内出现Treg分化，分泌转化生长因子β1等促炎因子，干扰Th1/Th2型细胞因子平衡，促进RILI的进展[13]。另外，常规20 Gy放疗和75~90 Gy立体定向放疗后肺纤维化相关基因存在差异[14]。这提示低剂量全肺照射和高剂量局部照射在肺纤维化发展中的分子机制不同。
研究结果表明，通过抗CD25单抗在肺纤维化早期去除Treg可减轻纤维化，而在肺纤维化晚期去除Treg则会加重纤维化[6, 15]。可见，Treg在小鼠肺纤维化的早期起促进纤维化作用，但在晚期则起抑制纤维化作用。这可能是由于局部微环境的细胞因子和（或）细胞间相互作用，影响Foxp3+细胞的分化方向，导致在肺纤维化形成晚期，Treg失去表达Foxp3、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA） -4和CD25的能力，产生IL-2和干扰素γ等炎性细胞因子，丧失免疫抑制功能[15]。本期重点号报道的王蕊等[13]研究结果发现，给予RILI小鼠CD25单抗可明显降低肺组织Treg的比例和炎症因子的水平。因此，在RILI后肺微环境改变前进行干预，对抑制肺纤维化的发生发展十分重要，一旦导致肺纤维化的微环境形成，肺纤维化过程将很难纠正。因此，寻找微环境中决定Treg转化方向的关键因素，是提高肺纤维化晚期治疗效果的重要途径。
-
综上所述，对于Treg与RILI的研究，不管是Treg的数量变化规律，还是Treg的相关调控机制研究，今后还有很长的路要走，而且研究者有必要针对不同的放疗策略评估Treg在RIPF中的作用及机制，进而探索有针对性的治疗策略。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 杜利清负责文献的检索、文章的撰写；刘强负责命题的提出、文章的审阅与修订。
Treg与放射性肺损伤
Tregs and radiation-induced lung injury
-
摘要: 放射性肺损伤（RILI）是胸部肿瘤放疗后常见的不良反应之一，在数月后往往发展成为放射性肺纤维化。近年来，研究者对RILI的发生发展机制开展了大量探索，其中调节性T细胞（Treg）在RILI进展中的免疫学机制尤其受到国内外学者的重视。本期重点号刊登了几篇Treg与RILI方面的文章，这些文章从Treg在肺组织内的数量改变和免疫调节机制等方面报道了Treg参与RILI发生发展的研究成果，为RILI的预防和治疗提供了重要的科学基础。Abstract: As one of the common side effects of radiotherapy for thoracic tumor, radiation induced lung injury (RILI) might develop into radiation-induced pulmonary fibrosis several months later. A lot of exploration on the mechanisms of the occurrence and development of RILI was carried out in recent years. The immunological mechanisms of regulatory T cells (Tregs) in the progress of RILI have been paid more attention by domestic and foreign scholars. The key topic of the present issue published several articles on Tregs and RILI. These articles reported the results of Tregs involved in the occurrence and development of RILI from the aspects of the changes in the number of Tregs in lung tissue and immunological mechanisms, and which provided important scientific basis for the prevention and treatment of RILI.
-
[1] Jin H, Yoo Y, Kim Y, et al. Radiation-Induced Lung Fibrosis: Preclinical Animal Models and Therapeutic Strategies[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(6): 1561−1583. DOI: 10.3390/cancers12061561. [2] Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor[J]. Immunity, 2009, 30(6): 899−911. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.03.019. [3] Re SL, Marylène L, Uwambayinema F, et al. Platelet-derived growth factor-producing CD4+ Foxp3+ regulatory T lymphocytes promote lung fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(11): 1270−1281. DOI: 10.1164/rccm.201103−0516OC. [4] Hou Z, Ye Q, Qiu M, et al. Increased activated regulatory T cells proportion correlate with the severity of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respir Res, 2017, 18(1): 1701−1709. DOI: 10.1186/s12931−017−0653−3. [5] 王彩虹, 潘晓娴, 陈金梅, 等. 调节性T细胞在小鼠放射性肺纤维化进程中的动态变化[J]. 江苏大学学报: 医学版, 2020, 30(1): 34−38. DOI: 10.13312/j.issn.1671−7783.y190216.
Wang CH, Pan XX, Chen JM, et al. Dynamic changes of regulatory T cells in the process of radiation-induced pulmonary fibrosis in mice[J]. Med J Jiangsu Univ: Med Sci Ed, 2020, 30(1): 34−38. DOI: 10.13312/j.issn.1671−7783.y190216.[6] 熊珊珊. 调节性T淋巴细胞(Treg)在放射性肺纤维化中的作用及机制研究[D]. 北京: 中国人民解放军军事医学科学院, 2015.
Xiong SS. The roles and mechanisms of Regulatory T cells (regs) in radiation-induced pulmonar fibrosis[D]. Beijing: Academy of Military Medical Sciences, 2015.[7] 郗停停, 耿爽, 孙泽文, 等. γ射线胸部照射小鼠早期肺组织的免疫细胞反应[J]. 国际放射医学核医学杂志, 2020, 44(5): 286−290. DOI: 10.3760/cma.j.cn121381−202003038−00025.
Xi TT, Geng S, Sun ZW, et al. Early response of immune-related T cells in the lung tissue of mice exposed to gamma rays in the chest[J]. Int J Radiat Med Nucl Med, 2020, 44(5): 286−290. DOI: 10.3760/cma.j.cn121381−202003038−00025.[8] 王洁, 邵根宝, 龚爱华, 等. Th17/Treg失衡与大鼠放射性肺炎的关系[J]. 江苏医药, 2014, 40(8): 879−881, 993.
Wang J, Shao GB, Gong AH, et al. Relationship of Th17/Treg imbalance and radiation pneumonitis in rats[J]. Jiangsu Med J, 2014, 40(8): 879−881, 993.[9] 王燕, 王洁, 时亚伟, 等. Th17/Treg比值对放射性肺炎的预测价值[J]. 江苏医药, 2015, 41(17): 2039−2041.
Wang Y, Wang J, Shi YW, et al. Relationship of Th17/Treg imbalance and radiation pneumonitis in rats[J]. Jiangsu Med J, 2015, 41(17): 2039−2041.[10] Wirsdörfer F, Cappuccini F, Niazman M, et al. Thorax irradiation triggers a local and systemic accumulation of immunosuppressive CD4+FoxP3+ regulatory T cells[J/OL]. Radiat Oncol, 2014, 9: 98[2020-03-22]. https://ro-journal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1748-717X-9-98. DOI: 10.1186/1748-717x-9-98. [11] Fangwei L, Jie L, Dong W, et al. CD4+CD25+Foxp3+ Regulatory T Cells Depletion May Attenuate the Development of Silica-Induced Lung Fibrosis in Mice[J/OL]. Plos One, 2010, 5(11): e15404[2020-03-22]. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0015404. DOI: 10.1371/journal.pone.0015404. [12] Kaustav C, Soumya C, Arindam B. Impact of Treg on other T cell subsets in progression of fibrosis in experimental lung fibrosis[J]. Tissue Cell, 2018, 53: 87−92. DOI: 10.1016/j.tice.2018.06.003. [13] 王蕊, 魏威, 董卓, 等. Treg分化对放射性肺损伤的影响[J]. 国际放射医学核医学杂志, 2020, 44(5): 276−285. DOI: 10.3760/cma.j.cn121381−201903029−00027.
Wang R, Wei W, Dong Z, et al. Effect of Treg differentiation on radiation-induced lung injury[J]. Int J Radiat Med Nucl Med, 2020, 44(5): 276−285. DOI: 10.3760/cma.j.cn121381−201903029−00027.[14] Jin H, Kang GY, Jeon S, et al. Identification of molecular signatures involved in radiation-induced lung fibrosis[J]. J Mol Med (Berl), 2019, 97(1): 37−47. DOI: 10.1007/s00109−018−1715−9. [15] Zhou L, Chong MM, Littman DR. Plasticity of CD4+ T cell lineage differentiation[J]. Immunity, 2009, 30(5): 646−655. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.05.001. -
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 2858
- HTML全文浏览量: 1825
- PDF下载量: 22
下载: