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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞异常增生的恶性疾病，多发于老年人。据预测，随着人口老龄化的发展，MM在我国的发病率将迅速增长并将成为影响国民健康的重大疾病之一[1]。目前，虽无完全治愈MM的办法，但随着医疗技术水平的提高、更多诊断手段的普及和各种新型药物的上市，MM的诊疗水平也逐步提高。我们就18F-FDG PET/CT显像在MM诊疗中的应用进展进行综述。
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MM可广泛侵害骨髓、骨骼和髓外器官，根据疾病损伤靶器官的不同，其常见的临床症状有血钙增高、骨痛、贫血、感染和肾脏损害等[2]。诊断MM所需的基本检查项目主要包括血液、尿液和骨髓检查等，其特征性表现为溶骨性破坏[3]。因此，在MM的诊疗过程中除了对患者进行必要的实验室检查外，还需要进行一些影像学检查以对骨骼系统的病变进行评估。目前，在MM的诊疗过程中常用的影像学检查方法主要包括X射线、CT、MRI和PET/CT。其中，PET/CT和MRI可先于骨质结构变化，在早期发现骨髓的浸润和骨骼代谢的变化，这对于MM骨病的早期诊断具有重要意义[4]。MRI是检测骨髓受累的“金标准”，PET/CT因可提供有价值的预后数据而成为评估治疗反应的首选技术[5]。18F-FDG是一种与葡萄糖结构相似的放射性核素标记化合物，其可进入细胞并滞留在细胞内。当葡萄糖代谢处于平衡状态时，18F-FDG在细胞内的滞留量与细胞消耗的葡萄糖量大体一致，通过18F示踪可反映机体器官、组织和细胞的葡萄糖分布和摄取水平。MM的骨骼和髓外浸润病灶具有高代谢的特点，故在18F-FDG PET/CT显像中显示为高摄取。18F-FDG PET/CT显像不仅能够直观地显示出MM病灶的代谢情况，而且通过一次检查即可评价全身脏器和骨骼有无浸润，从而多方位、全方面地显示病灶的部位和数量。因此，其对于MM的诊断，特别是对于存在髓外器官受累的患者具有独特的优势。
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18F-FDG PET/CT显像可以显示肿瘤的代谢情况，故其在MM的临床诊断中具有较高的价值[6]。在MM的诊断和传统Durie-Salmon分期中，确定是否有靶器官的损害及了解骨骼溶骨性病灶的数量尤为重要[7]。相较于X射线检查和CT，18F-FDG PET/CT显像可更早且更灵敏地发现骨髓的浸润及骨骼代谢的变化，从而有助于MM骨病的检出[4]。2017年，国际骨髓瘤工作组发布的共识声明推荐将18F-FDG PET/CT显像应用于MM相关骨病的诊断和分期中[8]。Takahashi等[9]为了评价PET/CT定量参数对MM骨骼系统受累的评估能力，引入了骨累及强度的概念。骨累及强度是一个基于肝脏SUV和骨骼SUV进行计算的定量参数。该研究中59例MM患者的18F-FDG PET/CT图像证实，骨累及强度可客观评价MM骨骼系统的受累程度。Li等[10]对96例初诊MM患者的18F-FDG PET/CT图像进行研究，结果显示，在椎体的溶骨性病变中，18F-FDG PET/CT显像的诊断灵敏度较X射线检查更高。宋烈晶等[11]对比研究了18F-FDG PET/CT显像和99Tcm-MDP SPECT全身骨显像对MM骨病的诊断价值，结果显示，18F-FDG PET/CT显像对MM骨骼病灶的诊断更灵敏且有助于MM髓外浸润的诊断。18F-FDG PET/CT显像具有通过一次检查即可获得全身影像的特点，能够帮助临床医师发现MM患者靶器官受累的情况，且其对骨骼病灶的诊断灵敏度更高。18F-FDG PET/CT在指导MM分期的同时还能帮助临床医师选择合适的穿刺部位以提高穿刺的成功率，故其在MM的诊断和分期中具有重要价值。
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通过18F-FDG PET/CT显像获得的图像信息和一些标准化半定量参数对于预测MM患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）有重要价值。Moreau等[12]为评价18F-FDG PET/CT和MRI在MM患者预后评估中的价值，对134例MM患者进行了前瞻性研究：在患者被诊断为MM时、联合化疗3周后以及维持治疗前分别进行了18F-FDG PET/CT和MRI检查，最终结果显示，在预后评估方面，18F-FDG PET/CT比MRI更有价值，其中，在被诊断为MM时和维持治疗前行18F-FDG PET/CT对患者的PFS和OS有很高的预测价值。
近几年的研究结果表明，MM患者的骨骼病灶数量和髓外浸润情况是评估其预后的有力依据。Jung等[13]为探究治疗前行18F-FDG PET/CT显像对采用不同修订的国际分期体系进行分期的初诊MM患者预后评估的作用，回顾性分析了167例初诊MM患者的临床资料，所有患者均在诱导治疗前行18F-FDG PET/CT显像，结果显示，具有>3个局灶性高代谢病灶或髓外浸润的患者，其PFS和OS显著短于其他患者，并得出18F-FDG PET/CT是初诊MM患者生存结局的独立预测因素的结论。此外，在治疗前行18F-FDG PET/CT检查有助于确定Ⅱ期和Ⅲ期MM患者的生存结局。Aljama等[14]回顾性分析了313例初诊MM患者的临床资料，结合其18F-FDG PEC/CT图像中显示的病灶数量和髓外浸润情况，得出了相似的结论。该结论亦被Moon等[15]对76例初诊MM患者进行的队列研究结果证实。四肢骨骼的骨髓病变对于初诊MM患者的预后评估具有一定价值[16]。Abe等[17]回顾性分析了228例在治疗初期进行过18F-FDG PET/CT显像的MM患者的临床资料，评价18F-FDG PET/CT检出四肢骨骼的骨髓病灶对其预后的预测价值，结果显示，具有超过3个四肢骨骼的骨髓局灶性病变的患者，其PFS和OS明显短于具有较少病灶的患者，四肢骨骼的骨髓病灶数目可以作为预测患者PFS和OS的独立因素。
髓外多发病灶对MM患者的PFS和OS有不良影响[17]。18F-FDG PET/CT显像可帮助临床医师较早地发现MM患者髓外浸润的情况，这对于其预后评估和治疗方式的选择有重要意义。Li等[18]报道了1例罕见的MM颅内浸润患者，其因海绵窦综合征入院，头部MRI图像显示有海绵窦的肿块和周围骨骼的侵蚀，考虑为转移灶；联合18F-FDG PET/CT显像发现了弥漫性的骨病变以及肝结节、皮下结节和淋巴结节等部位的高摄取，后经活检证实为MM伴颅内浸润。Velaga等[19]报道了1例罕见的MM阴囊浸润患者，其为80岁男性，因阴囊无痛性肿大入院，18F-FDG PET/CT图像显示睾丸和左侧精索有显像剂浓聚，阴囊切除术后行组织病理学检查证实为MM。Khan等[20]报道了1例罕见的女性生殖系统、甲状腺和乳腺浸润的髓外MM患者，其为41岁女性，因盆腔疼痛、月经过多和严重的症状性贫血入院，行子宫、双侧输卵管和卵巢切除术后进行活检，结果显示有MM的浸润，经骨髓穿刺活检确诊为MM，后行18F-FDG PET/CT检查，图像显示乳腺和甲状腺存在不同程度的显像剂浓聚，经活检证实为MM浸润。
此外，有研究结果表明，MM的恶性程度与18F-FDG PET/CT的SUV有关。Bailly等[21]的研究结果表明，SUVmax的减小是评估MM患者长期预后的有力依据。夏冰等[22]回顾性分析了123例行18F-FDG PET/CT检查的MM患者的临床资料，探究初诊时18F-FDG PET/CT与实验室检查的相关性及其在MM患者预后评估中的价值，结果表明，通过18F-FDG PET/CT检测溶骨性病变可作为预测MM预后的间接指标且SUVmax可作为影响OS的不良预后因素。然而，Aljama等[14]认为没有明确的SUV临界值可以预测PFS或OS。
目前，有国外研究者应用18F-FDG PET/CT联合其他实验室检查或细胞学检查预测MM患者的预后并取得了显著成效[23-24]。Abe等[23]联合MM患者治疗前的18F-FDG PET/CT图像与克隆性循环浆细胞的定量水平分析其与预后的相关性，他们回顾性分析了163例初诊有症状的MM患者的临床资料，所有患者均在诱导治疗的过程中接受了新型药物的治疗。多变量分析结果显示，18F-FDG PET/CT与克隆性循环浆细胞的联合分期对患者PFS和OS的评估具有重要作用，虽然PET/CT和克隆性循环浆细胞可独立预测初诊MM患者的危险因素和生存结局，但两者联合可以更好地对MM患者的预后进行评估，并促进MM新型药物的开发。与此同时，Abe等[24]探究了MM患者己糖激酶2的低表达与其18F-FDG PET/CT假阴性结果间的关系，并评估了此类患者的预后，该研究结果首次显示，己糖激酶2低表达且18F-FDG PET/CT出现假阴性结果的MM患者预后相对较好，这表明当18F-FDG PET/CT出现假阴性结果时进行己糖激酶2的检测可能不会影响18F-FDG PET/CT对患者预后的预测价值。
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18F-FDG PET/CT显像是评估治疗反应的最佳工具[25]。国际骨髓瘤工作组强烈建议将18F-FDG PET/CT显像作为评估MM治疗反应的首选成像技术[8-26]。在干细胞移植术后行18F-FDG PET/CT可评价疗效并指导修正治疗方案[27]。Stolzenburg等[28]回顾性分析了45例行异体造血干细胞移植术的MM患者的临床资料，通过分析术前和术后的18F-FDG PET/CT图像发现，18F-FDG PET/CT显像可以评估MM患者治疗后的PFS和OS。Ripani等[29]为探究18F-FDG PET/CT显像的一些标准化半定量参数在MM患者疗效评估中的价值，回顾性分析了28例接受诱导化疗和自体干细胞移植的MM患者的临床资料，患者在治疗前后均行18F-FDG PET/CT显像，结果表明，通过18F-FDG PET/CT得出的标准化半定量参数能够有效预测MM患者对治疗的持续反应和短期的代谢进展时间。Li等[10]对96例初诊MM患者进行了研究，所有患者均在进行诱导化疗后行自体干细胞移植术和维持治疗，并在治疗过程中行18F-FDG PET/CT显像，结果表明，在监测治疗反应方面，18F-FDG PET/CT显像检测肿瘤残余灶的灵敏度高于血清的免疫固定电泳法。
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随着影像组学概念的提出，研究者开始尝试采用一种定量的分析方法代替传统的视觉分析以对恶性肿瘤进行诊断。Morvan等[30]为更好地帮助临床医师对MM患者进行诊断和选择治疗方案，开发了一种基于PET/CT定量图像特征的计算机辅助系统，其采用机器学习的方法预测初诊MM患者的PFS。该研究回顾性分析了66例MM患者的临床资料，基于放射组学并参考常规的PET/CT半定量参数（如SUV、SUVmax和病灶数量等）以及医学临床生物标志物，证实了影像组学对MM患者预后的预测价值，也进一步证明了特征选择对于建立MM进展预测自动框架的重要性，以及同时考虑临床特征和图像特征的重要性。
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综上所述，18F-FDG PET/CT显像是MM诊疗的有利工具，在MM的诊断、分期、疗效监测和预后评估等方面均有重要意义。但由上述研究报道可见，18F-FDG PET/CT对MM病灶的诊断主要依靠视觉评估和SUV等半定量参数，其诊断的准确率多取决于医师的经验。要想更好地评估18F-FDG PET/CT显像对MM的诊断价值，仍需要更多系统性、大规模、多中心的研究对其进行验证，且迫切需要标准化的诊断标准并建立明确的指导原则来确保诊断的准确率。虽然意大利核医学专家提出了新的视觉描述标准（意大利多发性骨髓瘤PET应用标准[31]）来标准化18F-FDG PET/CT显像对MM患者的评价，且其经验证具有高度可重复性，但更多相关的前瞻性研究仍在进行中[32]。此外，MM的发病率存在种族差异，有研究结果表明，不同种族用于评价MM患者预后的指标也可能不同[33]。目前，国内对18F-FDG PET/CT显像在MM临床应用方面的研究并不多。因此，仍需大量研究数据的支持以形成相关的指南和标准。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 李亚男负责文献的收集与整理、综述的撰写；董华负责综述的审阅与修订。
18F-FDG PET/CT显像在多发性骨髓瘤诊疗中的研究进展
Research progress of 18F-FDG PET/CT imaging in the diagnosis and treatment of multiple myeloma
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摘要: 多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增生的恶性疾病，多发于老年人，其发病率居恶性血液病的第二位，目前在我国其发病率呈逐年上升的趋势。18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT显像能够在分子水平上提供恶性肿瘤的增殖和代谢情况等信息，已有的研究结果表明，其在MM的诊断、分期、疗效监测和预后评估等方面具有重要意义。笔者对18F-FDG PET/CT显像在MM诊疗中的研究进展进行综述。
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关键词:
- 多发性骨髓瘤 /
- 氟脱氧葡萄糖F18 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 诊断 /
- 治疗应用
Abstract: Multiple myeloma (MM) is a malignant disease of clonal plasma cell hyperplasia, which occurs mostly in the elderly. The incidence of MM ranks second in hematological malignancies and is currently on the rise in China year by year. 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT imaging can provide information on the proliferation and metabolism of malignant tumors at the molecular level. Existing studies have proved that 18F-FDG PET/CT is of great significance in the diagnosis, staging, monitoring of efficacy and prognostic evaluation of MM. This paper reviews the research progress of 18F-FDG PET/CT imaging in the diagnosis and treatment of MM. -
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