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目前恶性肿瘤的发病率和病死率逐年升高，严重威胁人类的生命健康，其治疗方式多样化，包括手术治疗、放疗和化疗等，然而恶性肿瘤患者的5年生存率仍较低。近年来，程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）免疫治疗的兴起，改善了多种恶性肿瘤患者的预后，但部分患者未见临床获益，且缺乏相应预测其治疗疗效的生物标志物，导致部分患者疾病进展。18F-FDG PET/CT作为一种非侵入性的分子影像学技术，能准确评估肿瘤生物靶点的动态变化以及整体反映恶性肿瘤的糖代谢水平。相关研究结果表明，PD-L1阳性表达的肿瘤可通过糖代谢竞争进一步促进肿瘤免疫逃逸[1]。故我们综述18F-FDG PET/CT在肿瘤PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究进展。
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PD-1/PD-L1信号通路是免疫治疗的主要作用机制之一。PD-1主要表达于免疫细胞表面，包括活化T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞等。PD-L1主要在肿瘤细胞、效应T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等细胞中表达，PD-L1与PD-1结合产生负性调控信号，抑制T细胞的活化、增殖，导致肿瘤免疫逃逸[1]。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、黑色素瘤、乳腺癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤中均可检测到PD-L1阳性表达，其主要以有氧糖酵解为供能方式。Chang等[2]体外研究结果发现，肿瘤模型应用PD-1/PD-L1抗体后可恢复肿瘤微环境中正常细胞的葡萄糖供给，这表明PD-L1阳性表达的肿瘤与正常组织存在糖代谢竞争，从而减少T细胞的能量供给和干扰素γ（IFN-γ）的生成，抑制T细胞的活化和增殖，促进肿瘤免疫逃逸。另外，该研究结果还发现，PD-L1可能通过调控蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路及糖酵解酶的转录和翻译，调节肿瘤的糖酵解水平，这揭示了PD-1/PD-L1可能与肿瘤糖代谢潜在相关[1]。因此，PD-1/PD-L1免疫治疗有望改善多种恶性肿瘤的预后。相关研究结果显示，PD-1/PD-L1阳性表达的部分恶性肿瘤患者行PD-1/PD-L1免疫治疗后，无进展生存期和总生存期明显延长，其预后得到明显改善[3-5]，这揭示了PD-1/PD-L1免疫治疗在恶性肿瘤中有较好的应用前景。但是，有研究结果表明，在接受PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，总体客观缓解率为20%~40%，9%~29%的患者出现疾病进展[6-8]。也有研究结果显示，约10% 的PD-L1免疫检测阴性患者对免疫治疗应答[9-10]。因此，亟需探索出有效的生物学指标筛选潜在的免疫治疗获益者。18F-FDG PET/CT作为一种分子影像学技术，能动态评估肿瘤生物靶点及肿瘤微环境的糖代谢变化，且PD-L1可影响阳性表达肿瘤的糖酵解水平。因此，肿瘤18F-FDG PET/CT显像指导PD-1/PD-L1免疫治疗具有良好的应用前景，有望预测PD-L1阳性表达及其免疫治疗疗效。
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相关研究结果表明，在肺癌、乳腺癌和膀胱癌等多种实体恶性肿瘤中均检测到PD-L1阳性表达，且肿瘤18F-FDG摄取与PD-L1阳性表达显著相关[11-13]，但18F-FDG摄取与PD-1/PD-L1信号通路之间的具体分子机制仍在不断探索。相关研究结果表明，18F-FDG摄取与葡萄糖代谢、乏氧及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt信号通路等有关[14]，而肿瘤细胞表面表达的PD-L1与Akt/mTOR信号通路和糖酵解率等也相关[1]。PD-L1阳性表达的肿瘤细胞通过调控Akt/mTOR信号通路活性，上调部分糖酵解酶的转录和翻译，增强肿瘤细胞摄取葡萄糖的竞争能力，促进肿瘤微环境的糖代谢水平。18F-FDG作为葡萄糖类似物，参与肿瘤的糖酵解。因此，PD-L1阳性表达的肿瘤细胞摄取18F-FDG的水平可反映肿瘤细胞摄取外源性葡萄糖的能力及其糖代谢情况。另外，乏氧作为实体恶性肿瘤的共同特征，其形成与乏氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表达密切相关[15]。研究结果证实，HIF-1α通过调节葡萄糖转运蛋白1的表达，转运18F-FDG参与肿瘤的糖酵解，糖酵解水平的升高与HIF-1α高表达密切相关[14-16]。HIF-1α可增加18F-FDG的摄取[17]，且PD-L1是HIF-1α的直接靶基因[18]。因此，HIF-1α可上调肿瘤细胞的PD-L1表达和18F-FDG摄取，从而促进肿瘤的糖酵解。18F-FDG和PD-L1与肿瘤糖代谢的内在相关机制，有助于肿瘤18F-FDG PET/CT显像指导PD-1/PD-L1免疫治疗，这展示了18F-FDG PET/CT预测PD-L1阳性表达的潜在优势。
Chen等[19]回顾性分析了64例胃癌患者，探讨SUVmax与PD-L1表达的相关性，其结果表明，PD-L1阳性表达组的性别、肿瘤位置及大小、血管侵犯、T分期、N分期、远处转移和组织分型等与PD-L1阴性表达组之间差异无统计学意义。但SUVmax在2组之间的差异具有统计学意义（P=0.046），可见SUVmax较其他临床病理特征更有助于预测PD-L1的表达。
Chen等[20]通过免疫组化法检测了63例原发性膀胱癌患者，首次探讨了18F-FDG PET/CT在膀胱癌中预测PD-1或PD-L1表达的应用价值，结果得出，以SUVmax≥22.7为临界值，其预测PD-L1表达的准确率、特异度和灵敏度分别为77.8%、84.6%和66.7%。其结果显示，SUVmax在PD-1阳性表达组显著增高（SUVmax：33.0±13.9 vs. 19.6±14.2，P=0.032）；而SUVmax在PD-L1阳性表达组也显著增高（SUVmax：29.1±15.6 vs. 15.8±11.4，P<0.0001），这揭示了18F-FDG PET/CT在预测PD-1和PD-L1表达上有较高的特异度和灵敏度，可能有助于预测膀胱癌中PD-L1的表达，指导膀胱癌的免疫治疗。Takada等[21]通过免疫组化法检测原发性肺癌患者579例，旨在探索PD-L1表达与术前SUVmax的关系，结果发现，以SUVmax≥4.2为临界值时，其预测PD-L1表达的特异度和灵敏度分别为62%和84%。这表明NSCLC中PD-L1阳性表达组的SUVmax较阴性表达组显著升高（P<0.0001），通过多因素分析结果发现，NSCLC术前的SUVmax可预测PD-L1表达（P<0.0001）。因此，18F-FDG PET/CT预测PD-L1表达具有较好的诊断效能，有望进一步预测恶性肿瘤的免疫治疗疗效。
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虽然新兴的免疫治疗提高了多种恶性肿瘤的疗效，但是粗针穿刺活检术的PD-L1检测试剂未统一、PD-L1的判读方法未统一、肿瘤的生长时间及空间异质性等诸多因素导致免疫治疗疗效评估产生差异。然而，目前临床上仍缺乏相应的生物标志物。因此，亟需寻找有效预测免疫治疗疗效的指标。研究结果表明，18F-FDG PET/CT有望预测PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效[22-24]。
Dercle等[22]使用18F-FDG PET/CT评估16例复发性或难治性霍奇金淋巴瘤患者的抗PD-1免疫治疗的早期疗效，结果发现，免疫治疗3个月后复查18F-FDG PET，若SUVmax和SUVmean（病灶区域平均摄取值）较基线显著下降时，更有可能出现免疫应答（AUC>0.87，P<0.03），且在所有应答者中，SUVmax下降>50%，这揭示了18F-FDG PET/CT有望早期评估免疫治疗疗效。
Weppler等[23]纳入23例转移性默克细胞癌（皮肤神经内分泌肿瘤）患者，分析了18F-FDG PET及其他临床参数能否评估免疫治疗疗效，结果发现，免疫治疗前18F-FDG PET测量的平均肿瘤体积越小，越趋向达到完全代谢缓解，这提示18F-FDG PET可预测转移性默克细胞癌患者的免疫治疗疗效。Kaira等[24]利用18F-FDG PET/CT探讨纳武单抗（Nivolumab）在NSCLC中的早期治疗疗效，结果得出PET/CT较CT能更好地预测局部缓解（100% vs. 29%，P=0.021）及疾病进展（100% vs. 22.2%，P=0.002），这揭示了18F-FDG PET/CT可准确预测Nivolumab的早期疗效。因此，肿瘤18F-FDG PET/CT显像为筛选PD-1/PD-L1免疫治疗潜在获益患者提供参考信息。
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目前，18F-FDG PET肿瘤显像在PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究尚处于探索初期，部分研究结果证实，18F-FDG PET显像评估免疫治疗患者的预后具有可行性[25-26]。Kong等[25]探讨了18F-FDG PET/CT在27例黑色素瘤患者持续性抗PD-1免疫治疗中的应用，在中位治疗时间15.2个月后行18F-FDG PET显像，结果发现，56%的患者出现18F-FDG阳性摄取。其中对8例阳性患者进行活检的结果显示，5例患者为黑色素瘤，3例患者为免疫细胞浸润，其真阳性与假阳性患者的中位SUVmax分别为18和7.1，可见黑色素瘤患者的SUVmax较假阳性患者明显升高，这提示高SUVmax的患者更有可能出现疾病进展，对免疫治疗反应欠佳。另外，该试验结果发现，12例18F-FDG PET阴性显像的患者在治疗后6~10个月的随访时间中均未见复发，这提示18F-FDG PET阴性显像对疾病进展有更高的阴性预测价值，可能有助于适时终止患者长期的免疫治疗，避免患者不必要的继发性自身免疫性毒性和昂贵的医疗费用。因此，18F-FDG PET/CT肿瘤显像对预测PD-1/PD-L1免疫治疗患者的预后可提供参考信息。
一项针对PD-L1抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）免疫治疗的多中心性研究（MPDL3280A）纳入了138例NSCLC患者，分别在免疫治疗前及治疗6周后行18F-FDG PET显像，根据欧洲癌症研究和治疗组织基于18F-FDG PET的肿瘤疗效评价标准，结果发现，免疫治疗6周后达到完全代谢缓解和部分代谢缓解的患者较代谢稳定和代谢进展的患者有更高的客观缓解率（73.9% vs. 6.3%），且该研究结果显示，全身基线肿瘤代谢体积对总生存期有更高的阴性预测价值[26]。
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PD-1/PD-L1信号通路不仅有助于肿瘤发生免疫逃逸，还对肿瘤微环境的糖代谢水平起调节作用。代谢竞争是肿瘤进展的驱动因素，肿瘤的糖代谢竞争方式进一步减弱免疫反应，PD-1/PD-L1免疫治疗作为最具前景的肿瘤新兴治疗手段可极大改善多种恶性肿瘤的预后，但应答者的筛选及疗效评估将成为新的挑战。虽然18F-FDG PET/CT在筛选免疫治疗应答者及疗效评估中具有潜在价值，但其在免疫治疗中的应用也存在不足。首先，18F-FDG PET只是反映肿瘤微环境的糖代谢水平，未能全面反映恶性肿瘤的生物学特征，无法起到精细定量分析的作用；其次，18F-FDG PET作为监测免疫治疗疗效及预后评估的手段单一，可结合多模态影像学融合技术的优势，更好地发挥18F-FDG PET肿瘤显像在PD-1/PD-1免疫治疗中的应用价值。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 吴宇诗负责综述的撰写；冯彦林负责综述的修订与审阅。
18F-FDG PET/CT在肿瘤PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究进展
Advances of 18F-FDG PET/CT in PD-1/PD-L1 targeted immumotherapy of tumors
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摘要: 程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路产生负性调控信号介导肿瘤免疫逃逸，导致肿瘤免疫耐受，促进其进展。而PD-1/PD-L1免疫治疗可恢复肿瘤微环境的免疫反应，介导T细胞增殖、活化，杀伤相关肿瘤细胞，为恶性肿瘤的治疗提供新方法。但不同患者对免疫治疗疗效存在差异性，至今仍缺乏有效的生物标志物鉴别应答者与非应答者。18F-FDG PET/CT能够无创、实时、整体地反映肿瘤的糖代谢水平，PD-L1阳性表达也影响肿瘤微环境的糖代谢水平。因此，18F-FDG PET/CT显像有望指导肿瘤PD-1/PD-L1免疫治疗。笔者就18F-FDG PET/CT在肿瘤PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究进展进行综述。
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关键词:
- 氟脱氧葡萄糖F18 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 肿瘤 /
- B7-H1抗原 /
- 免疫疗法
Abstract: Programmed cell death protein 1 (PD-1)/programmed death ligand 1 (PD-L1) signaling pathway aids the evasion of tumor immune by producing negative control signals, leading to immune tolerance and promoting progress of tumors. PD-1/PD-L1 targeted immumotherapy, the new therapeutic method of malignant tumors, can restore the immune responses of microenviroment in tumors and mediate proliferation of T lymphocytes that could kill tuomr cells. However, there are differences of immune responses in different patients. To date, there have not been valid clinicopathological biomarkers to identify responders or non-responders. 18F-FDG PET/CT is a useful, real-time and noninvasive modality for the assessment of tumor glucose metabolism. Positive expression of PD-L1 also has been shown to influent glucose metabolism in microenviroment of tumors. Thus, it is promising that 18F-FDG PET/CT could be useful to the PD-1/PD-L1 immumotherapy. This review focuses on advances of 18F-FDG PET/CT in PD-1/PD-L1 targeted immumotherapy of tumors. -
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