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免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要是通过减少肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制作用来提高免疫细胞的活化、肿瘤抗原识别、转运、浸润和杀伤能力，进而增强体内的抗肿瘤免疫反应来发挥其抗肿瘤作用[1-2]。不同于传统的肿瘤治疗方法（如手术、放疗和化疗等）直接杀灭肿瘤细胞而使肿瘤的体积缩小或代谢减慢，ICIs在治疗过程中会引起肿瘤浸润淋巴细胞增多，进而导致假性进展、超进展、延迟反应和肿瘤耀斑等特殊的反应模式[3-5]。因此，现行的恶性肿瘤疗效评价标准不完全适用于评价ICIs的治疗效果。为此，研究者对免疫治疗相关的恶性肿瘤疗效评价标准进行了修订，我们就此进行综述。
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2009年，Wolchok等[5]对使用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂伊匹单抗（Ipilimumab）治疗晚期黑色素瘤的多个临床试验研究进行总结，结果发现，根据WHO标椎，部分表现为疾病进展的患者继续进行伊匹单抗治疗后出现客观缓解或疾病稳定，由此可见，该标椎并不能很好地反映肿瘤对免疫治疗的特殊反应模式。为此，他们对WHO标准进行修订，提出了irRC。irRC的主要创新点在于其不再将患者出现新发病灶定义为疾病进展，而是将可测量的新发病灶（>5 mm×5 mm）纳入肿瘤总负荷（total tumor burden，TTB）中，再与基线肿瘤负荷进行比较。TTB的定义是所有靶病灶长径和与之垂直的短径的乘积之和。对于出现新发病灶的患者，当其TTB增加>25%时，方可判定为免疫相关疾病进展。即使患者被诊断为免疫相关疾病进展，若其临床表现无明显恶化，不建议立即停用ICIs，而是在至少4周后再次进行扫描予以确认，方能决定是否更换治疗方案。irRC作为首个免疫相关的疗效评价标准，重新定义了疾病进展和TTB，是针对肿瘤免疫治疗的特殊反应模式制定相应疗效评价标准的一个新尝试，随后的相关研究结果也表明其具有一定的优越性[6-7]。与实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）相比，irRC的应用可使出现假性进展的患者免于过早地更改治疗方案，从而帮助其更好地从ICIs治疗中获益。然而，其采用的双垂直径测量方法存在可重复性差和反应模式误判可能性较高的缺陷。
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2013年，Nishino等[8]在irRC的基础上，借鉴RECIST的单径测量法计算所有靶病灶（包括新发病灶）的最大长径之和及其变化率，并依据RECIST的评价要求，将最大长径之和增加>20%定义为疾病进展，最大长径之和减少>30%定义为客观缓解。2种测量方法对比的研究结果显示，单径测量法的误差更小、操作简单且可重复性更强。单径irRC与随后出现的一些改良建议[6, 9-10]被统称为irRECIST[9]。然而，由于这些改良建议在一系列问题（如是否测量新病灶、测量病灶的数量和新病灶是否纳入TTB等）上并没有统一的标准，故其尚未得到业界的广泛应用。
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2017年初，RECIST工作组提出了iRECIST[11]，旨在为肿瘤免疫治疗的临床试验提供一个共识指南以保证数据收集和分析的一致性，从而有利于不同临床试验之间数据的对比分析。
该标准提出了待证实免疫进展和已证实免疫进展的概念，其中，将患者经治疗后靶病灶最大长径之和增加>20%定义为待证实免疫进展。该标准将RECIST 1.1版[12]中的疾病进展仅视为待证实免疫进展，并建议此类患者继续进行ICIs治疗，在4~8周后再次进行扫描评估。只有当患者的第2次显像结果满足以下3种情况之一，才能被认定为已证实免疫进展：①靶病灶和新靶病灶（≤5个可测量病灶且≤2个靶器官）的TTB增大，即最大长径之和增加>5 mm；②非靶病灶的体积进一步增大；③新病灶的数目增加。而当患者出现TTB较基线缩小并满足相关标准时，其被认定为完全免疫缓解、部分免疫缓解或疾病免疫稳定。若患者均不满足上述情况，则仍被认定为待证实免疫进展，并应对其继续随访。至于认定为待证实免疫进展后，患者是否适宜继续服药，仍需综合考虑其疾病分型、临床分期和临床情况，以免低估ICIs的疗效，也避免真正进展的患者错过补救治疗的时间。该标准提出了一种反复循环的评价模式，能够在一定程度上捕捉到免疫治疗的特殊反应模式，从而更好地反映肿瘤免疫治疗的效果。
然而，基于影像解剖学的疗效评价标准存在固有的局限性。首先，此类标准仅根据肿瘤的解剖学结构变化进行评价，并不能反映肿瘤治疗的早期反应情况；其次，某些种类的肿瘤（如胃间质瘤[13]和淋巴瘤[14]等）即使在治疗有效的情况下，肿瘤体积也并没有明显改变，以至于此类疗效评价无法精准地体现ICIs的治疗效果。
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PET显像作为一种分子影像技术，对早期肿瘤反应的识别比形态学影像技术更为敏感，故其成为了评价肿瘤治疗效果的良好方式。1999年，欧洲癌症研究和治疗组织（European organization for research and treatment of cancer，EORTC）首次提出了基于18F-FDG PET显像的肿瘤治疗评价标准，即EORTC标准[15]，该标准根据治疗前后∑SUVmax的变化将疗效类型分为5类并一直沿用至今。然而，EORTC标准在实际应用中显现出许多不足[16]，如未规定靶病灶的选取原则、未设定可供参考的本底以及总体重校正SUV的可重复性差等[16]。10年后，Wahl等[17]提出了PERCIST 1.0版，其以标准瘦体重摄取峰值（peak standardized uptake value of lean body weight，SULpeak）和糖酵解总量为评价指标，为实体瘤的疗效评价提出了规范化流程。以上2种评价标准已被用于肿瘤免疫治疗效果的评价。
Sachpekidis等[18]首次采用EORTC标准对22例经伊匹单抗治疗的晚期黑色素瘤患者进行了疗效评价，分别在ICIs治疗早期和晚期对患者进行18F-FDG PET显像。与晚期评价结果相比，在早期评价中，13/15（87%）的代谢进展患者和5/5（100%）的代谢稳定患者分类正确，且2类患者的中位无进展生存期分别为2.7个月和6.3个月，总生存期分别为8.8个月和9.8个月，这表明应用EORTC标准进行早期疗效预测具有较高的准确率。此外，他们还观察到2例假性进展患者因早期出现新病灶或靶病灶的平均SUV显著增加而导致其反应类型被误判。Tan等[19]对104例接受了程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂治疗的非进展性黑色素瘤患者进行了近1年的随访，疗效评价结果显示，采用RECIST评价可能会低估ICIs的疗效；且相比于CT，延迟PET显像能更好地反映患者经ICIs治疗的远期预后情况。Cho等[20]基于影像解剖学和PET显像的疗效评价的比较研究结果发现，结合形态学和代谢情况进行综合评估更为合理。在早期依据RECIST被评定为疾病稳定的患者中，若其最大放射性摄取灶的SULpeak较基线水平增加>15.5%，则其更可能成为临床获益者。采用SULpeak是否较基线水平增加>15.5%的标准来预测患者能否获益的方法的灵敏度、特异度和准确率均高于2类标准的单一评价，其能更好地为临床提供治疗指引。此外，Kong等[21]对27例经长期PD-1抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者行18F-FDG PET显像，结果显示，仍有15例（56%）患者有较高的放射性摄取，对其中8例患者进行组织病理学检查发现，有3例患者仅为淋巴细胞浸润，即为假性进展。虽然该研究纳入的样本较少，但其仍提示免疫治疗后18F-FDG的高摄取可能是由免疫细胞浸润引起的。
上述研究结果表明，患者接受ICIs治疗后，在18F-FDG PET显像中出现不同程度靶病灶或非靶病灶的非进展性代谢增高，使得真性进展与免疫细胞浸润所致的假性进展鉴别困难。这无疑为18F-FDG PET显像应用于ICIs的疗效评价提出了挑战，亦促使了对PERCIST进行改良以使其能更好地反映ICIs的相关反应模式。
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2019年，Goldfarb等[22]结合PERCIST 1.0版和iRECIST的特点，提出了iPERCIST。该标准借鉴iRECIST中待证实免疫进展和已证实免疫进展的概念，提出了待证实代谢进展和已证实代谢进展的概念。若患者第2次显像（约4周期治疗后）的SULpeak较基线水平增加>30%或出现新的高放射性摄取灶，则被认定为待证实代谢进展，需要在4~8周后进行第3次显像以明确反应类型。若患者在第3次显像中出现持续进展，则被认定为已证实代谢进展。若患者经第2次显像评定为部分代谢缓解或代谢稳定，但在第3次显像中出现进展，则需重新设立基准并再次评价。而评定为待证实代谢进展的患者是否继续接受ICIs治疗，仍需综合考虑其临床情况。研究者对经PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗的28例非小细胞肺癌患者的临床资料进行回顾性分析，结果显示，免疫治疗应答患者的总生存期明显长于无应答患者（19.9个月vs. 3.6个月）；应答患者与无应答患者的1年生存率有显著差异，分别为94%和11%。与采用iRECIST评价相比，39%（11/28）的患者的反应类型不同，其中5例疾病稳定的患者被重新划分为部分代谢缓解，其生存时间（520 d）长于平均生存时间（479 d）。这表明iPERCIST可有效鉴别出ICIs应答患者并预测其经ICIs治疗的预后情况，从而帮助临床医师对免疫治疗的疗效进行监测。当然，该标准仍需在更大型的临床研究中予以验证。
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Anwar等[23]在转移性黑色素瘤患者经伊匹单抗治疗的疗效评价研究中发现，新出现的18F-FDG高摄取病灶数目比SUV变化更能有效预测伊匹单抗治疗黑色素瘤的效果，并由此提出了PET免疫治疗疗效评价标准（PET response evaluation criteria for immunotherapy，PERCIMT）。疾病进展的诊断标准包括以下3条，满足其中1条即可：（1）出现≥4个新病灶，即使功能长径<1 cm；（2）出现3个功能长径≥1 cm的新病灶；（3）出现2个功能长径≥1.5 cm的新病灶。此3条诊断标准预测患者临床获益的灵敏度和特异度均>84%。
2019年，Ito等[24]参考irRC，提出了改良实体瘤免疫治疗PET评价标准（immunotherapy-modified PERCIST，imPERCIST）。该标准仅将SULpeak总量增加>30%作为代谢进展的评价条件，而将新病灶出现从诊断标准中移除。若新病灶的放射性摄取高于现有的靶病灶或原有靶病灶<5个，则新病灶将纳入SULpeak总量的计算中。该研究对60例转移性黑色素瘤患者在接受伊匹单抗治疗前后进行了PET显像疗效评价，结果显示，相比于新病灶的出现，靶病灶SULpeak总量的增加对疾病进展的诊断更为准确。虽然imPERCIST减少了代谢进展的过度诊断，但在被判定为临床获益的11例患者中有6例（55%）患者被证实出现了新转移灶，而非良性炎症反应灶。所以，对于靶病灶稳定或减少但出现不确定新病灶的患者，有必要在改变治疗手段前对其进行病灶活检。
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2016年，美国血液学会对Lugano疗效评价标准进行了调整，提出了LYRIC[25]。LYRIC提出了未确定反应（indeterminate response，IR）这一概念，该概念的提出主要是为了适应ICIs治疗早期可能出现的延迟反应或肿瘤耀斑等特殊反应模式。IR的诊断标准有以下3条：（1）在早期12周的治疗内，TTB增加≥50%，但无临床恶化；（2）治疗过程中任意时间出现新病灶或某靶病灶的长径和与之垂直的短径的乘积>50%，但TTB增长<50%；（3）病灶对18F-FDG的摄取增加，但病灶体积或数目的增加未达到疾病进展的诊断标准。对于上述任何一种类型的IR，均必须在12周后再次行18F-FDG PET/CT显像以确认其反应类型，若仍不满足进展或缓解条件，则仍评定为IR。
Dercle等[26]对16例复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者以3个月为周期进行了18F-FDG PET/CT显像，结果显示，治疗3个月后行18F-FDG PET/CT能较好地鉴别出获益者，且采用LYRIC评价时，发现7例患者出现IR，其中5例证实为真性进展，2例仅为暂时性进展。由此可见，IR可延缓反应类型评价且能够鉴别出部分假性进展患者。但在该研究中IR的出现时间比标准中规定的12周更晚且均发生在治疗的第1年之后。然而，Castello等[27]对43例霍奇金淋巴瘤患者进行的18F-FDG PET/CT显像结果显示，采用LYRIC进行评价，各组间差异无统计学意义。而Deauville评分能够显著鉴别应答患者（≤3分）和无应答患者（≥4分），且应答患者的糖代谢水平和TTB均显著降低[28]。
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虽然18F-FDG PET显像能够灵敏地反映出恶性肿瘤的糖代谢情况，但18F-FDG的摄取情况与免疫检查点蛋白表达的相关性并不明确。Chen等[29]探究18F-FDG摄取与PD-1/PD-1配体（PD-1 ligand 1，PD-L1）表达相关性的结果显示，SUVmax预测PD-1和PD-L1表达水平的灵敏度和特异度均较高。此外，18F-FDG摄取与PD-L1表达的关系可能反映了缺氧诱导因子1α通路的激活[30]，但这仅是间接反映。许多研究者致力于靶向免疫检查点PET探针的研发以实时定量获取免疫检查点蛋白的表达水平等信息，从而用于预测或评价ICIs在肿瘤治疗中的有效率和患者的临床获益率。PD-1/PD-L1靶点是PET探针研发的热点。2015年，Natarajan等[31]研发出了首个靶向鼠PD-1的PET探针，即64Cu标记抗小鼠PD-1的免疫球蛋白G探针（64Cu-DOTA-mPD-1 IgG tracer），其可有效区分小鼠体内PD-1表达阳性和阴性的肿瘤，且具有较好的靶向性。随后，研究者相继研发出了多个抗体类PET探针，它们源于已上市[32-34]和进入临床试验[35-37]的PD-1/PD-L1检查点抑制剂。虽然抗体类放射性探针能够高特异性地标记靶蛋白，但其清除时间长且多采用半衰期较长的放射性同位素89Zr（半衰期为78.4 h）进行标记，导致图像质量较低。相对而言，多肽类PET探针分子量小，可较快地被代谢清除，且采用半衰期较短的放射性同位素（如18F和68Ga）进行标记，具有较高的显像信噪比，故其可更灵敏、动态地检测肿瘤微环境的变化[38]。因此，寻找稳定高效的新型多肽类放射性探针已成为研究趋势。
部分放射性探针已完成临床转化。2018年，Bensch等[34]采用89Zr对阿特珠单抗（Atezolizumab）进行标记得到了相应的PET探针，并对22例肿瘤患者进行了治疗前PET/CT显像研究（涵盖的肿瘤类型有膀胱癌、非小细胞肺癌和三阴乳腺癌），结果表明，其在患者炎症和肿瘤部位的显像灵敏度较高，能够可视化ICIs的体内分布，且可有效预测阿特珠单抗的临床疗效。同年，Niemeijer等[39]对12例非小细胞肺癌患者分别使用PD-L1抑制剂18F-BMS-986192[40]和PD-1抑制剂89Zr-Nivolumab[32]进行了PET/CT显像，两者的放射性摄取均与免疫组织化学结果中PD-1或PD-L1的表达水平呈正相关。然而，他们也观察到部分患者肿瘤组织的免疫组织化学结果中显示PD-L1低表达，但在18F-BMS-98619显像中却有较高的放射性摄取，这体现了肿瘤组织中PD-L1表达的异质性[41]，少量的肿瘤组织无法准确反映肿瘤整体的PD-L1表达状态，而这正是免疫PET显像的优势所在，其可动态、全面且定量地反映PD-1/PD-L1的表达水平，从而更好地挑选出适合ICIs治疗的人群，让更多的患者从中获益，同时，其也能够在早期筛选出ICIs治疗无效的患者，从而减少医疗资源的浪费，让此类患者及早选择其他合适的治疗方法，延长其生存时间并提高生存质量[42]。
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综上，合适的免疫治疗相关肿瘤疗效评价对于指导临床用药至关重要。学界对解剖学或功能学相关的疗效评价标准均作出了针对性的修订，不再将单次肿瘤体积或功能代谢的增长作为疾病进展评价的条件似乎已成为共识，2次甚至多次评价方可明确判断患者的反应模式。但各种评价标准采用的参数有所不同，挑选适宜的评价参数仍需大量的临床研究数据加以印证。总体来说，PET显像在早期发现和判断肿块功能性质等方面具有不可或缺的作用。18F-FDG PET显像虽然能较好地反映肿瘤的糖代谢情况，但糖代谢与PD-1/PD-L1表达之间的关系并不明确，故研发靶向性良好的免疫检查点PET探针将成为未来的趋势。免疫检查点靶向PET探针可动态且全面地反映肿瘤内免疫检查点的表达情况，进而实现肿瘤的免疫靶向诊断。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 蔡其君负责综述的撰写与修订；尚靖杰、弓健负责综述的审阅；徐浩负责命题的提出、综述的审阅。
免疫治疗相关的恶性肿瘤疗效评价标准纵览
Overview of the immunotherapy-related response evaluation criteria in malignant tumors
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摘要: 免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种新型治疗药物，极大地丰富了癌症的治疗手段，但随之出现的免疫相关反应模式（如假性进展、延迟反应和超进展等）对现行的恶性肿瘤疗效评价标准提出了挑战。因此，研究者对相关的评价标准进行了一些修订，使其能够更客观准确地评价ICIs的治疗效果，以便更科学地指导临床治疗方案的制定。笔者就近年来提出的免疫治疗相关的恶性肿瘤疗效评价标准进行综述。Abstract: As a new type of therapeutic drug, immune checkpoint inhibitors (ICIs) has greatly enriched the cancer therapies. However, the subsequent emergence of immune-related response patterns, such as pseudoprogression, delayed response and hyperprogression have challenged the current response evaluation criteria in malignant tumors. Therefore, researchers have constantly revised the relevant evaluation criteria to enable them to assess the therapeutic effects more objectively and guide the formulation of clinical therapy more scientifically. This paper reviews the immunotherapy-related response evaluation criteria in malignant tumors proposed in recent years.
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