术前18F-FDG PET/CT显像代谢参数在非小细胞肺癌患者预后评估中的应用进展

陈学涛 姚稚明

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术前18F-FDG PET/CT显像代谢参数在非小细胞肺癌患者预后评估中的应用进展

    通讯作者: 姚稚明, Yao.zhiming@163.com

Application progress of preoperative 18F-FDG PET/CT imaging metabolic parameters in the prognostic evaluation of patients with non-small cell lung cancer

    Corresponding author: Zhiming Yao, Yao.zhiming@163.com
  • 摘要: 肺癌是目前世界上最常见的癌症之一,在所有的恶性肿瘤中,肺癌的病死率高居榜首,而非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%。18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)PET/CT作为一种从分子水平反映肿瘤细胞代谢状态的功能显像方法,已成为NSCLC诊断、分期和疗效评价的重要工具。18F-FDG PET/CT可检测出常规CT遗漏的其他病变部位,在肺癌患者的手术切除预后方面起着越来越重要的作用。笔者就18F-FDG PET/CT相关代谢参数在预测可手术切除NSCLC患者预后方面的应用进展进行综述。
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-08-28
  • 刊出日期:  2020-11-25

术前18F-FDG PET/CT显像代谢参数在非小细胞肺癌患者预后评估中的应用进展

    通讯作者: 姚稚明, Yao.zhiming@163.com
  • 北京医院核医学科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院 100730

摘要: 肺癌是目前世界上最常见的癌症之一,在所有的恶性肿瘤中,肺癌的病死率高居榜首,而非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%。18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)PET/CT作为一种从分子水平反映肿瘤细胞代谢状态的功能显像方法,已成为NSCLC诊断、分期和疗效评价的重要工具。18F-FDG PET/CT可检测出常规CT遗漏的其他病变部位,在肺癌患者的手术切除预后方面起着越来越重要的作用。笔者就18F-FDG PET/CT相关代谢参数在预测可手术切除NSCLC患者预后方面的应用进展进行综述。

English Abstract

  • 肺癌是目前世界上最常见的癌症之一,在所有的恶性肿瘤中,肺癌的病死率高居榜首。根据肺癌肿瘤细胞的病理学类型,其主要分为小细胞肺癌、大细胞肺癌、鳞癌和腺癌,后三者统称为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),约占所有肺癌的85%[1]。大约15%~20%的NSCLC是早期的、局灶的并且可以通过手术治疗,此型患者的预后最好。在指导原发性NSCLC的治疗方案上,TNM分期是预测预后最重要的指标,其传统上是基于手术结果和常规影像学,以解剖结构为基础,但未能体现生物学行为。对于病理特征相似的同一分期患者,即使使用同样的治疗方案,疗效及生存期也会有很大不同[2]。以往的一般影像诊断程序局限于胸部X光片、螺旋CT扫描、MRI、超声和放射性核素骨扫描,而PET/CT作为一种功能显像方法已经广泛应用于肺癌的诊断、分期和疗效评价等方面。目前已证实18F-FDG PET/CT显像中的定量及半定量参数可以评估肿瘤的代谢情况,包括病灶区域SUVmax、病灶区域平均标准化摄取值(mean standardized uptake value,SUVmean)、小区域最大摄取值(peak standardized uptake value,SUVpeak)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume,MTV)和肿瘤糖酵解总量(total lesion glycolysis,TLG)等。我们就上述相关参数在可手术切除NSCLC患者预后中的应用作综述。

    • 18F-FDG PET/CT显像代谢半定量参数主要包括SUV、MTV和TLG。SUV即标准化摄取值,指局部组织摄取显像剂的放射性活度与全身平均注射活度的比值,是18F-FDG PET/CT显像中最常用的代谢活性参数,包括SUVmax、SUVmean和SUVpeak等。一般认为肿瘤的恶性程度越高,其SUV越高,但若经过治疗后的肿瘤细胞活性降低,其SUV也会随之降低。MTV指ROI内大于SUV分界值的所有肿瘤体积之和,可通过一个半自动的肿瘤勾画软件进行估计,该软件使用预定义的SUV(通常是SUVmax的40%~50%)作为阈值来划分代谢肿瘤边界[2]。TLG是指肿瘤糖代谢量的总和,即MTV和SUVmean的乘积。

    • SUVmax是ROI内放射性示踪剂浓度的最高值,可提示高糖代谢的肿瘤细胞的存在,反映肿瘤细胞的活性和侵袭性。由于该参数易于测量且可重复使用,因此是临床上最常用的PET参数。Paesmans等[3]进行了一项meta分析(包括21项研究结果,2637例患者),结果发现,术前原发灶SUVmax是NSCLC患者总生存期(overall survival,OS)的重要预测因子,术前原发灶SUVmax较高的患者生存率更低。近年来,其他的meta分析研究结果也有类似的发现[4-5]。Konings等[6]的研究试图确定风险分层的原发灶SUVmax阈值,结果发现,SUVmax在4~10之间的阈值与较高的病死率有关。

      在术后的复发时间和复发率方面,Murakami等[7]对100例病理分期为Ⅰ A期的肺腺癌患者术前18F-FDG PET的预后价值进行了评估,结果发现,术前原发灶SUVmax和术后复发率及复发时间存在显著相关性(P<0.01)。术前原发灶SUVmax<2.15的3年无进展生存率为97.1%,而术前原发灶SUVmax≥2.15的3年无进展生存率为74.1%。Ohtaki等[8]的研究结果表明,原发灶SUVmax是NSCLC无进展生存期(progression free survival,PFS)的独立预测因子,多因素分析结果显示,原发灶SUVmax>6.5是PFS较差的重要独立预测因子。因此,原发灶SUVmax可能是NSCLC肿瘤侵袭性和复发的最有价值的替代标志物。

      但由于对最佳SUVmax阈值缺乏共识,严重限制了SUVmax的临床应用,且这种共识在近期难以被确定。de Jong等[9]的研究结果显示,在可切除的NSCLC中,SUVmax、SUV的70%和SUV的50%具有相似的预后价值。这表明FDG活性只是影响预后的诸多因素之一,SUV与预后的关系是一个渐进和成比例的现象,而不是基于阈值的效应,随着SUV的升高,危险度不断增加。

      前面提到了许多研究者已经报道了原发灶SUVmax在NSCLC中的预测价值,但也有部分研究结果并未发现治疗前原发灶SUVmax与NSCLC患者生存率之间存在相关性[10-11]。Agarwal等[11]研究了363例早期(Ⅰ期和Ⅱ期)NSCLC患者术前原发灶SUVmax的预后价值,结果发现SUVmax每增加1倍,NSCLC的病死风险就增加1.28倍,但多因素分析结果表明,术前原发灶SUVmax并不是独立的生存预测因子。在原发灶SUVmax与NSCLC生存率不存在相关性的研究结果中,可能存在的潜在原因包括样本数太少、SUV测量方法有差异、肿瘤异质性、组织学和治疗方案不同等[12]。尽管存在部分矛盾的结果,但是在近年来的meta分析结果中大多数的研究结果支持原发灶SUVmax在NSCLC患者中的预后价值[3-8]

    • 与原发灶SUVmax对NSCLC的预后价值研究相比,肺门和纵隔淋巴结SUVmax对NSCLC的预后价值不确定,相关研究也少得多。Lee等[13]的研究结果发现,肺门和纵隔淋巴结SUVmax对Ⅲ期NSCLC根治性同步放化疗患者具有显著的预后价值,PFS及OS在不同的肺门和纵隔淋巴结SUVmax中存在差异。肺门和纵隔淋巴结SUVmax<8的患者PFS为16.1个月,SUVmax≥8的患者PFS为10.7个月。然而这种差异在OS中更为明显,肺门和纵隔淋巴结SUVmax<8的患者和SUVmax≥8的患者OS分别为42.3个月和12.8个月。单因素分析结果显示,肺门和纵隔淋巴结SUVmax是PFS及OS的重要预测因子。多因素分析结果显示,肺门和纵隔淋巴结SUVmax是PFS和OS唯一的独立预测因子。同样的,Carvalho等[14]的研究结果发现,NSCLC的肺门和纵隔淋巴结SUVmax与NSCLC的OS显著相关(P<0.01)。

      然而,在Sasaki等[15]的研究结果中,以5为阈值时,肺门和纵隔淋巴结SUVmax对NSCLC的预后有预测价值,但不是PFS的重要预测因子。对阈值在3~10之间的SUVmax均进行了评估,但对PFS依然没有产生显著的影响。值得注意的是,有8例(5%)患者的肺门和纵隔淋巴结SUVmax>5,但原发灶SUVmax≤5在随访期间未出现复发。因此,至少可以推测,肺门和纵隔淋巴结SUVmax与原发灶SUVmax对NSCLC预后的预测价值不一致,也不是更佳的预后因素。肺门和纵隔淋巴结SUVmax也可能不可靠,因为纵隔内的本底代谢活性较高。此外,慢性炎症等因素也可能会影响结果。

    • SUVmax的一个重要关注点是其对FDG活动的量化是来自肿瘤内的单个热像素,这并不一定代表肿瘤的代谢状态。如果肿瘤具有高度不均匀的代谢活性,且肿块内大部分的SUV远低于SUVmax,这个问题就会显得尤为重要。为了克服SUV max的局限性,越来越多的研究者采用基于体积的PET参数,如MTV和TLG。MTV和TLG被认为比SUVmax更能准确地反映出恶性肿瘤的代谢状态[16],因此,其在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中被认为是更好的预后标志物。

      Bazan等[17]对106例新诊断和活检结果确诊的肺腺癌(19例Ⅰ / Ⅱ期和87例Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌)患者在治疗前进行了18F-FDG PET/CT检查,将MTV和TLG作为预后因素进行研究。结果发现,MTV≥90和TLG≥600不仅在单变量生存分析中是PFS和OS的重要预测因子,在多因素生存分析中也是其独立危险因素。相比之下,原发灶SUVmax并不是PFS或OS的显著预测因子。在对328例经组织学结果证实为NSCLC患者的研究结果中,治疗前原发灶SUVmax、MTV和TLG均与OS显著相关(P<0.001)。但是,MTV和TLG作为代谢肿瘤负荷测量值明显优于SUVmax[18]。有研究结果表明,以体积为基础的PET参数是NSCLC重要的预后因子[19-20],而原发灶SUVmax不是。

      虽然MTV和TLG已经显示出对NSCLC预后因素的预测作用,但潜在问题是在选择SUV阈值时缺乏共识。最近的研究结果表明,基于SUVmax的绝对阈值或相对阈值的PET容积量化存在系统性偏差[21]。例如,SUVmax为2.4的腺癌在MTV或TLG上是不可测量的,SUV的绝对阈值为2.5。相反,如果使用SUVmax的相对阈值为50%,那么FDG代谢高度均匀的病灶很可能被高估。此外,在处理MTV和TLG时也存在着特别的障碍。SUVmax很容易获得,且没有观察者间的主观性,但是MTV和TLG却恰恰相反。MTV或TLG的测量耗时长,标准PET/CT软件并不具备此种测量方法,需要专门的软件或工作站进行计算,目前还不是临床实践的标准应用。更重要的是,MTV和TLG的计算是主观的,取决于SUV阈值是如何选择的,这种方法在文献中有很大的差异。在MTV分割中,使用了SUV活动的各种阈值,包括SUV的绝对阈值为2.5,或者使用的相对阈值为最大瘤内FDG代谢活性的40%或50%,最常用阈值为SUVmax的42%。结果中的MTV和TLG值与根据选择的阈值有显著的差异[22]。然而,无论选择的SUVmax阈值是多少,MTV和TLG的预后价值都有可能存在[23]。Kim等[24]评估了术前肿瘤FDG代谢活性对NSCLC手术切除患者PFS和OS预测的有效性,其研究包括91例病理结果证实为Ⅰ期至Ⅲ A期的NSCLC患者,结果表明,MTV越小和TLG越低,OS越长,且OS与MTV或TLG计算的SUVmax阈值无明显相关性(均P>0.05)。

      MTV和TLG是代表结合肿瘤体积和代谢活动的三维测量值,可以反映整个肿瘤的代谢状态,比仅仅检测到单像素的SUVmax更精确。虽然肿瘤的SUVmax可能代表肿瘤的侵袭性,但MTV和TLG是肿瘤整体代谢状态更准确的指标。结合MTV和TLG的代谢肿瘤负荷信息,可以细化NSCLC患者的风险分层,更准确地预测临床结果。

    • 综上所述,18F-FDG PET/CT显像发现病灶的灵敏度明显优于传统的影像学检测手段,在可手术切除的NSCLC患者的预后评估中占据重要地位,其相关代谢参数能够对可术切NSCLC患者进行危险分层,对预后起到关键的指导作用。原发灶SUVmax的评估价值已得到肯定,肺门和纵隔淋巴结SUVmax或许也可用于NSCLC切除术后的预后评估,但其可靠性以及评估标准都有待大规模的进一步研究结果来论证。大部分的研究结果提示,MTV和TLG是可手术NSCLC患者OS的预测指标[16-18],但是这些研究入组病例的分期和判断标准等因素不尽一致,仍需要多中心性和前瞻性的随机对照研究。随着检查技术的发展和完善,18F-FDG PET/CT将越来越多地应用于NSCLC的诊断中,其在肺癌的预后评估中也将会发挥越来越重要的作用。

      利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。

      作者贡献声明 陈学涛负责文献的收集与分析、综述的撰写;姚稚明负责命题的设计、综述的审阅及修订。

参考文献 (24)

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