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甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）起源于滤泡上皮细胞，是最常见的内分泌恶性肿瘤，占甲状腺恶性肿瘤的80%~85%[1]。PTC是相对惰性的恶性肿瘤，经过规范化的初始治疗如手术、放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗和TSH抑制后，患者的5年生存期可高达97%[2]。BRAFV600E基因是PTC中最常见的突变基因，人群中发生率为27.3%~90.2%[3]。有研究发现，BRAFV600E突变与PTC的临床病理特征如年龄、性别、肿瘤大小及淋巴结转移等有关，并可独立预测肿瘤的复发率和病死率[2, 4]。然而，也有相关文献报道BRAFV600E突变与PTC的临床病理特征没有关联[5]。本研究通过分析BRAFV600E突变与PTC临床病理特征之间的关系，检测甲状腺全切或近全切术后接受2次RAI治疗患者的刺激性甲状腺球蛋白（stimulated thyroglobulin，s-Tg）水平及其变化趋势，以此来评价BRAFV600E突变对RAI治疗的临床参考价值。
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选取2013年1月至2018年12月于郑州大学附属肿瘤医院行甲状腺全切或近全切手术、病理证实为PTC且行BRAFV600E基因检测的患者2647例，其中男性599例、女性2048例，年龄8~84（45.00±11.70）岁。根据PTC原发灶BRAFV600E基因突变与否，将患者分为突变组（2230例）和野生组（417例），回顾性分析2组患者的年龄、性别、淋巴结转移和肿瘤长径等临床资料。肿瘤按长径分为>1 cm组和≤1 cm组。将长径≤1 cm的肿瘤定义为微小PTC。纳入标准：（1）临床资料完整，包括患者基本信息、术前检查、病理结果、RAI治疗信息及血清学信息；（2）第1次行甲状腺切除术；（3）行甲状腺全切或近全切及中央区淋巴结清扫术，侧颈淋巴结术前确诊或可疑转移者，行加侧颈淋巴结清扫术；（4）均行BRAFV600E基因检测；（5）术后病理结果证实为PTC。排除标准：与纳入标准相反。
在所有PTC患者中，选取接受过2次RAI治疗的患者86例，其中男性28例、女性58例，年龄13~77（42.72±15.69）岁，同样分为突变组（57例）和野生组（29例）。纳入标准：2次RAI治疗前均TSH>30 IU/mL；停服左甲状腺素钠片并严格遵守低碘饮食3~4周。排除标准：s-Tg水平超过检测范围者；甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平超过正常范围者。
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从所有PTC患者术前细针穿刺洗脱液或术后石蜡包埋肿瘤切片中分离出基因组DNA，按照DNA分离试剂盒（德国Qiagen公司）步骤进行DNA提取，采用北京雅康博生物科技有限公司生产的人BRAF基因突变检测试剂盒[国食药监（准）字2014第3401045号]进行PCR扩增，然后使用反转录PCR仪（美国安捷伦公司Stratagene Mx3000P型）将含有特异性扩增片段的PCR产物进行基因突变检测。
86例PTC患者在给予3.7×109~7.4×109 Bq（100~200 mCi）的131I口服液治疗前1天均采用微粒子发光免疫分析法（美国贝克曼库尔特有限公司，DIX800）测定s-Tg和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平，其正常范围分别为1.15~130.77 ng/mL和<4 IU/mL；检测范围分别为0~482 ng/mL和0.9~2500 IU/mL。
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使用SPSS22.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料用
$ \bar{x} $ ±s表示，方差齐的数据采用两独立样本t检验；不符合正态分布的资料采用Mann-Whitney U秩和检验。采用配对t检验评价s-Tg水平与BRAFV600E突变之间的关系。P<0.05为差异有统计学意义。 -
由表1可知，2647例PTC患者BRAFV600E基因突变率为84.2%（2230/2647）；BRAFV600E基因突变与患者的年龄、淋巴结转移相关，突变组的平均年龄的比例高于野生组（P=0.022）；突变组的淋巴结转移比例高于野生组（48.39%对41.97%，P=0.016）。但是，BRAFV600E突变组与野生组的性别、PTC病灶长径间的差异均无统计学意义（P>0.05）。
组别 年龄（岁） 性别
[例（%）]肿瘤长径
[例（%）]淋巴结转移
[例（%）]中央区淋巴结
转移[例（%）]侧颈区淋巴结
转移[例（%）]男 女 ≤1 cm >1 cm 是 否 是 否 是 否 突变组
（n=2230）45.29±11.51 519
（23.27）1711
（76.73）1201
（53.86）1029
（46.14）1079
（48.39）1151
（51.61）897
（40.22）1333
（59.78）588
（26.37）1642
（73.63）野生组
（n=417）43.43±12.53 80
（19.18）337
（80.82）238
（57.07）179
（42.93）175
（41.97）242
（58.03）144
（34.53）273
（65.47）122
（29.26）295
（70.74）检验值 t=5.28 χ2=3.36 χ2=1.47 χ2=5.81 χ2=4.77 χ2=1.49 P值 0.022 0.067 0.226 0.016 0.029 0.222 表 1 2组甲状腺乳头状癌患者临床资料的比较
Table 1. Comparison of papillary thyroid cancer patients' clinical data between two groups
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由表2可知，在接受2次RAI治疗的86例PTC患者中，第1次RAI治疗前，2组间s-Tg水平差异无统计学意义；第2次RAI治疗前，BRAFV600E突变组的s-Tg水平明显高于野生组（P=0.003）。与突变组相比，野生组2次RAI治疗后s-Tg水平的差值（Δs-Tg）明显下降（P=0.006）。
组别 s-Tg1（ng/mL） s-Tg 2（ng/mL） Δs-Tg（ng/mL） 131I 剂量（×109 Bq） 突变组（n=57） 62.76±77.13 61.16±90.95 −1.61±37.18 4.15±0.81 野生组（n=29） 42.57±56.37 18.56±37.77 −24.00±30.00 4.06±0.74 检验值 Z=−1.24 Z=−2.41 t=−2.81 t=0.52 P值 0.172 0.003 0.006 0.607 注：表中，s-Tg1：第1次RAI治疗前的s-Tg；s-Tg2：第2次RAI治疗前的s-Tg；Δs-Tg：s-Tg1与s-Tg2的差值。PTC：甲状腺乳头状癌；RAI：放射性碘；s-Tg：刺激性甲状腺球蛋白 表 2 2组PTC患者在首次RAI治疗后s-Tg水平及变化趋势的比较
Table 2. Comparison of s-Tg level and change trend of papillary thyroid cancer patients after first radioactive iodine therapy between two groups
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BRAFV600E突变最常见的是发生在外显子15上第1799位核苷酸（T1799A）胸腺嘧啶和腺嘌呤的转换，导致位于第600位氨基酸上缬氨酸与谷氨酸发生置换。BRAFV600E突变主要发生在PTC和PTC衍生的未分化甲状腺癌中，不发生在甲状腺的正常组织及其他类型病理组织中，BRAFV600E基因可升高丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性，激活PTC中丝裂原活化蛋白激酶信号（mitogen-activated protein kinase signaling，MAPK）通路，从而刺激肿瘤的发生[3]。有研究结果表明，发生BRAFV600E突变的PTC患者复发率较高，可预测有较差的临床预后[4, 6]。2015年BRAFV600E突变第1次被纳入美国甲状腺协会（ATA）指南，用于评估患者风险分层和初始治疗后的复发风险[7]。本研究的BRAFV600E突变率达84.2%，高于国外一些研究结果[5-6]，与国内王维娜等[8]报道的84.54%的突变率基本一致，差异可能与高碘饮食、地域及种族有关[9-10]。本研究结果显示，BRAFV600E突变组PTC患者的年龄高于野生组，Huang等[1]的相关研究同样证实了BRAFV600E突变更容易发生在老年患者中，Trovisco等[5]的研究结果表明，突变组患者的平均年龄高于野生组，证实较年长的患者更容易发生BRAFV600E突变，从而刺激甲状腺恶性肿瘤的发生或是BRAFV600E突变本身进展较慢。
PTC病灶残留和复发的主要原因是淋巴结转移[11]。本研究结果显示，BRAFV600E突变组的淋巴结转移率高于野生组，这表明BRAFV600E突变的PTC患者更容易发生淋巴结转移。因此，我们重点分析BRAFV600E突变与淋巴结转移的关系。MAPK（RET/PTC→Ras→Raf→MEK→ERK）通路在PTC细胞的生长、增殖和血管生成等方面起关键作用，MAPK通路的生理激活是由大量激素及细胞因子通过细胞上的受体触发的，而BRAFV600E突变可改变细胞的生物活性，最终刺激肿瘤发生[4]。核转录因子κB（nuclear factor-κB ，NF-κB）是可调节细胞凋亡及影响PTC细胞的抗凋亡、侵袭特性的转录因子，因此NF-κB通路的激活可促进肿瘤的侵袭和转移。研究结果发现，BRAFV600E激活NF-κB通路可能是直接发出信号的，具体可能的机制是BRAFV600E突变不仅能激活MAPK通路还可激活NF-κB信号通路，激活的NF-κB可诱导PTC中的抑癌基因金属蛋白酶（metalloproteinase，TIMP）在甲状腺细胞中的甲基化，破坏基底膜来促进肿瘤的侵袭和转移[12-14]。近年来有文献报道，BRAFV600E突变与miRNAs的过表达相关[4]，且在发生BRAFV600E突变的颈部淋巴结转移的PTC患者中发现miR-221过表达[15]，miR-221可通过抑制TIMP的表达促进肿瘤的侵袭及转移[16]。NF-κB通路中的一种重要蛋白组成P65亚单位，通过与miR-221基因的远端增强子区域结合，可促进miR-221的过表达[17]。因此，我们考虑BRAFV600E突变可能通过激活NF-κB通路中的P65入核使miRNA的表达失调，从而抑制TIMP的表达、破坏基底膜，促进PTC的临近侵袭，进而出现淋巴结转移。
碘化物通过甲状腺细胞膜上的钠/碘协同转运体（sodium/iodide symporter，NIS）转运到甲状腺滤泡中，在滤泡中，碘被甲状腺过氧化物酶氧化，并与甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）中的酪氨酸残基结合形成甲状腺激素。术后Tg是一个可预测疾病持续发展或复发的独立因素，Tg水平升高，疾病的复发风险随之增加[18]。在本研究中，我们从总样本中又筛选出接受2次RAI治疗的86例PTC患者，分析其s-Tg水平及变化趋势。结果表明第2次RAI治疗前，BRAFV600E突变组的s-Tg水平（61.61 ng/mL）明显高于野生组（18.56 ng/mL），且与突变组相比，野生组的Δs-Tg水平明显下降。这与杨珂等[19]报道的结果基本一致：在多次RAI治疗后，突变组大多数患者（7/9）Tg水平保持稳定，但远处转移灶不摄碘；而野生组多数患者（66.7%）转移灶摄碘且Tg水平下降，显示BRAFV600E突变的患者在RAI治疗后Tg水平改善较差，且预后不良。RAI治疗的有效性主要依赖于位于甲状腺细胞膜上的NIS，而在碘代谢过程中，BRAF基因可以通过MAPK通路阻断Tg和NIS的表达，并影响NIS转录后膜的定位，且突变组中的Tg、甲状腺过氧化物酶、NIS的mRNA表达水平明显要低，导致其摄碘能力下降[20-21]，RAI治疗的效果下降。近年来相关文献报道，miR-146在BRAFV600E突变的PTC中表达水平明显增高，miR-146a-3p可直接与NIS结合并抑制NIS的表达，进而抑制RAI的吸收，且miR-146的表达与Tg水平和疾病发展、预后不良呈正相关，且在长期随访过程中miR-146表达水平高的患者总体生存率较低，对PTC患者的预后有预测价值[22-24]，BRAFV600E基因可能通过调控miRNA的过表达，破坏NIS的摄碘能力，降低RAI治疗的效果。这表明BRAFV600E突变的PTC患者摄碘能力较差，对RAI治疗不敏感，临床预后较差，更容易复发和转移。在临床工作中可以在进行RAI治疗前，对发生突变的患者进行评估，可以加大第1次的治疗剂量或在随访过程中密切观察。
我们在分析BRAFV600E突变与PTC患者淋巴结转移的关系中，纳入了大量的样本，因此数据具有较高的参考价值。但是，本研究中存在一些局限和不足：（1）有文献报道BRAFV600E突变除与淋巴结转移相关，还可能与腺外侵犯、多灶、肿瘤分期等侵袭性临床病理特征有关[4]，然而本研究未将这些病理特征纳入；（2）Tg水平变化还可受到手术方式、术后残余甲状腺体积、远处转移等因素的影响，本研究因条件限制未能进一步分析，未来有待丰富数据后做进一步研究；（3）有相关文献表明，BRAFV600E突变与淋巴结远处转移、RAI疗效及长期患者预后有关[1, 2, 4, 19]，待将来扩充样本量和延长随访时间进一步观察。
综上，本研究结果显示BRAFV600E突变易在老年患者中发生，与PTC淋巴结转移密切相关，且在初始治疗中有较差的临床预后。BRAFV600E突变为评估PTC患者的疾病风险分层和预测RAI的疗效提供了分子水平的参考依据，在未来，其与miRNAs结合可在PTC患者的早期诊疗、预后及随访中发挥重要作用。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 张小燕负责论文的撰写；王森负责数据的分析；丁颖负责命题的设计；李文亮负责研究命题的设计、论文的修改；杨光负责数据的获取；陈鸿彪、贾建敏负责数据的提供；杨辉负责研究命题的提出、论文的审阅。
BRAFV600E 突变与甲状腺乳头状癌淋巴结转移的关系及对放射性碘治疗后s-Tg的影响
The association between BRAFV600E mutation and lymph node metastasis of papillary thyroid cancer and its effect on stimulated thyroglobulin radioactive iodine
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摘要:
目的 探讨BRAFV600E突变与甲状腺乳头状癌（PTC）淋巴结转移的关系，以及其对PTC患者放射性碘（RAI）治疗后刺激性甲状腺球蛋白（s-Tg）水平的影响。 方法 回顾性分析2013年1月至2018年12月于郑州大学附属肿瘤医院行甲状腺全切或近全切手术且病理证实为PTC并行BRAF基因检测的2647例患者[男性599例、女性2048例，年龄8~84（45.00±11.70）岁]的临床病理资料。根据BRAFV600E基因是否突变，将患者分为突变组（2230例）和野生组（417例），分析2组间年龄、性别、肿瘤长径和淋巴结转移的差异。选取接受过2次RAI治疗的PTC患者86例[男性28例、女性58例，年龄13~77（42.72±15.69）岁）]，同样分为突变组（57例）和野生组（29例），分析2组间在行RAI治疗前后的s-Tg水平差异。采用χ2检验、两独立样本t检验和Mann-Whiney U秩和检验比较2组患者的临床资料；采用配对t检验评价s-Tg水平与BRAFV600E突变之间的关系。 结果 2647例PTC患者的BRAFV600E突变率为84.2%（2230/2647）。突变组的年龄和淋巴结转移的患者比例均高于野生组[（45.29±11.51）岁对(43.43±12.53)岁，t=5.28，P=0.022；48.39%对41.97%，χ2=5.81，P=0.016]。在接受2次RAI治疗的86例PTC患者中，第2次RAI治疗前，突变组的s-Tg水平明显高于野生组[（61.16±90.95） ng/mL对（18.56±37.77） ng/mL，Z=−2.41，P=0.003]；与突变组相比，野生组患者第1次和第2次RAI治疗前的s-Tg水平差值明显下降[（−1.61±37.18） ng/mL对（−24.00±30.00） ng/mL，t=−2.81，P=0.006]。 结论 BRAFV600E突变的PTC患者出现淋巴结转移的风险较高，初始RAI治疗后生化指标s-Tg改善较差。 -
关键词:
- 甲状腺癌，乳头状 /
- BRAFV600E突变 /
- 淋巴结转移 /
- 碘放射性同位素；放射疗法 /
- 刺激性甲状腺球蛋白
Abstract:Objective To evaluate the association between BRAFV600E mutation and the lymph node metastasis (LNM) of papillary thyroid cancer (PTC). The effect of BRAFV600E mutation on stimulated thyroglobulin (s-Tg) after radioactive iodine (RAI) remnant ablation treatment was also evaluated. Methods The clinicopathological data of 2647 PTC patients (599 males; 2048 females; age range: 8–84 (45.00±11.70) years) who underwent near total or total thyroidectomy at Henan CancerHospital Affiliated to Zhengzhou University, from January 2013 to December 2018 were retrospectivelycollected and analyzed. The BRAFV600E status of the primary tumor was then identified. The patients were subsequently divided into the BRAFV600E mutation group (2230 cases) and the BRAFV600E wild group (417 cases), and differences in age, gender, tumor size, and lymph node metastasis between these two groups were analyzed. A total of 86 PTC patients (males 28; females 58; age range: 13–77 (42.72±15.69) years) who had received two RAI treatments were filtered from the groups and evaluated further in terms of differences in s-Tg level. The basic data of the two groups were compared via the chi-squared, two independent samples Student's t, and Mann-Whitney U rank-sum tests. Paired t test was used to evaluate the relationship between s-Tg and BRAFV600E mutation. Results The overall prevalence of BRAFV600E mutation in this study was 84.2% (2230/2647). The mean age and proportion of LNM were significantly higher in the mutation group than in the non-mutation group [(45.29±11.51) years vs. (43.43±12.53) years, t=5.28, P=0.022; 48.39% vs. 41.97%, χ2=5.81, P=0.016]. Among the 86 PTC patients who received RAI two RAI treatments, s-Tg levels were slightly higher in the mutation group [(61.16±90.95) ng/mL vs. (18.56±37.77) ng/mL, Z=−2.41, P=0.003], while significantly sharp decreased of s-Tg in wild group [(−1.61±37.18) ng/mL vs. (−24.00±30.00) ng/mL, t=−2.81, P=0.006] undergoing the first RAI remnant ablation. High s-Tg levels were present in the mutation group after the initial treatment. Conclusion PTC patients with the BRAFV600E mutation are at higher risk of developing LNM in PTC and show poor improvement in biochemical indicators after initial treatment. -
表 1 2组甲状腺乳头状癌患者临床资料的比较
Table 1. Comparison of papillary thyroid cancer patients' clinical data between two groups
组别 年龄（岁） 性别
[例（%）]肿瘤长径
[例（%）]淋巴结转移
[例（%）]中央区淋巴结
转移[例（%）]侧颈区淋巴结
转移[例（%）]男 女 ≤1 cm >1 cm 是 否 是 否 是 否 突变组
（n=2230）45.29±11.51 519
（23.27）1711
（76.73）1201
（53.86）1029
（46.14）1079
（48.39）1151
（51.61）897
（40.22）1333
（59.78）588
（26.37）1642
（73.63）野生组
（n=417）43.43±12.53 80
（19.18）337
（80.82）238
（57.07）179
（42.93）175
（41.97）242
（58.03）144
（34.53）273
（65.47）122
（29.26）295
（70.74）检验值 t=5.28 χ2=3.36 χ2=1.47 χ2=5.81 χ2=4.77 χ2=1.49 P值 0.022 0.067 0.226 0.016 0.029 0.222 
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表 2 2组PTC患者在首次RAI治疗后s-Tg水平及变化趋势的比较
Table 2. Comparison of s-Tg level and change trend of papillary thyroid cancer patients after first radioactive iodine therapy between two groups
组别 s-Tg1（ng/mL） s-Tg 2（ng/mL） Δs-Tg（ng/mL） 131I 剂量（×109 Bq） 突变组（n=57） 62.76±77.13 61.16±90.95 −1.61±37.18 4.15±0.81 野生组（n=29） 42.57±56.37 18.56±37.77 −24.00±30.00 4.06±0.74 检验值 Z=−1.24 Z=−2.41 t=−2.81 t=0.52 P值 0.172 0.003 0.006 0.607 注：表中，s-Tg1：第1次RAI治疗前的s-Tg；s-Tg2：第2次RAI治疗前的s-Tg；Δs-Tg：s-Tg1与s-Tg2的差值。PTC：甲状腺乳头状癌；RAI：放射性碘；s-Tg：刺激性甲状腺球蛋白
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