随着测序技术的发展，越来越多的证据表明肠道菌群与RIII 的发生相关^[10-11]。一项前瞻性研究对接受骨盆放疗的妇科癌症患者进行了肠道菌群相关的测序分析，结果发现，在放疗过程中，厚壁菌门显著减少了10%，梭菌属增加了3%，一些未分类的菌群逐渐增多，并且在盆腔放疗全部完成后，患者的整体微生物组成逐渐重塑；放疗后微生物群特异分类数量显著减少（P<0.045），并且每个群落的丰度都发生了显著变化^[12]。在动物实验模型中也得到了相似的结果，研究者分别检测C57BL/6J小鼠经6.5 Gy γ射线全身照射后第5 天和第10 天粪便中的菌群组成，结果表明，照射后第10 天雄性小鼠的肠道菌群的丰度和多样性均发生了显著的变化（ P =0.013 94，P =0.007 957），而雌性小鼠实验中则没有得到上述相同的结果（P=0.4600，P=0.2083）；此外，照射引起了小鼠的肠道菌群失调，测序结果显示雄性小鼠在照射后第5 天和第10 天拟杆菌属和普氏菌属比例均下调，雌性小鼠拟杆菌属比例则在第5 天上调，第10 天降至较低水平^[7]。在一项研究C57BL/6J小鼠接受直肠局部照射的实验中，通过对不同时间段的粪便样本进行测序，结果发现，在照射后6周肠道菌群变化最为显著，这进一步证明了肠道菌群对IR的响应以及肠道环境的变化是逐渐发生的过程^[13]。

近年来，有研究者对克罗恩病患者的肠道内容物进行宏病毒组学测序，结果发现，患者体内噬菌体组成发生显著变化，其中有尾噬菌体数量明显增多（P=0.003）^[14]。相似的结果同样出现在结肠炎动物模型中，T细胞转移小鼠体内噬菌体群落的多样性减少，噬菌体亚群扩增^[15]。另一项研究结果发现，肠道病毒组失调会加重葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）引起的结肠炎，抗病毒混合物处理鼠在DSS诱导后，组织病变显著增加，炎症因子水平明显升高^[16]。小鼠诺如病毒在感染免疫功能完整的野生型小鼠时，可以建立持续性感染并且不会引起明显的损伤症状，而在感染无菌鼠或抗生素处理鼠时，通过干扰素（interferon, IFN）-I信号通路改善肠道菌群失调引起的肠道损伤和免疫功能障碍，并且对于DSS诱导的结肠炎和柠檬酸杆菌引发的肠道炎症，诺如病毒也可以发挥显著的保护作用^[17]。这说明了肠道病毒群可以通过改善炎症应答而发挥保护作用，为RIII的治疗提供了新的方向，但是关于肠道病毒群与RIII的直接关系及作用机制尚缺乏有效证据，仍需进一步研究。

炎症性肠病患者体内肠道真菌发生明显失调，担子菌门、子囊菌门比例增加，酿酒酵母比例下降，白色念珠菌比例明显增加^[18]。Jiang等^[19]报道，小鼠经广谱抗生素处理后，对DSS诱导的结肠炎更加敏感，而口服白色念珠菌和酿酒酵母后，炎症症状明显改善，存活率明显提高（ P <0.0001），平均死亡时间均明显延长（P<0.0001），并且显著增加了结肠长度（P<0.05），降低了肠道通透性和炎症反应，此研究结果证明了在肠道菌群缺失的情况下，肠道真菌可以代替肠道菌群发挥保护作用。此外，DSS诱导的结肠炎动物实验研究结果表明，细粒棘球绦虫感染显著改善了结肠炎的病理状况（P<0.05），维持了杯状细胞黏液的产生，并且降低了结肠中一氧化氮（NO）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）的表达^[20]。蠕虫的分泌产物磷酸胆碱与凝灰质的结合物对免疫系统具有抑制作用，可以显著改善系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和炎症性肠病的炎症反应，保护机体免受过度炎症应答的影响^[21]。这些研究结果进一步提示，肠道真菌和寄生虫在改善肠道过度炎症应答中的重要作用，为RIII的科学研究以及临床诊断和治疗提供了新的思路。

肠道干细胞存在于肠黏膜表面的隐窝内，干细胞不断分裂并向绒毛顶端迁移，进而分化成肠上皮细胞、杯状细胞和肠内分泌细胞，随后凋亡并脱落至肠腔内。肠道黏膜每3~5 d更新1次，快速增殖的特性使其极易受到IR的影响。IR导致肠道上皮细胞紧密连接降低（P<0.05），隐窝上皮细胞增殖能力减弱，绒毛细胞死亡量增加，最终引起黏膜屏障受损^[22-23]，进而导致大量肠腔内容物尤其是致病微生物进入固有层，激活免疫系统，引发免疫细胞募集和炎症反应^{[8, 24]}。有研究结果证明，与普通小鼠相比，无菌鼠对致死剂量的IR具有更强的抵抗作用，并且其肠道间质内凋亡的内皮细胞和淋巴细胞数量均显著减少（P<0.001）^[25]。此外，肠道微生物在黏膜表面和黏液中大量定植，肠道菌群通过争夺营养物质和改变pH值等方式抑制病原微生物的定植和繁殖^[26]，肠道菌群失调则会破坏黏膜表面的菌膜屏障，促进病原微生物入侵。除菌群外，噬菌体则可以通过其衣壳蛋白的免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）样结构域与黏液中的黏蛋白和糖蛋白内的多聚糖残基相互作用，聚集在黏膜表面，阻止致病菌定植，从而能够降低菌群密度，保护肠道稳态^[27]。

IR引起的炎症反应通常被认为是由活性氧/活性氮（ROS/NOS）、细胞凋亡、黏膜屏障破裂以及白介素（interleukin，IL）-2、IL-6和IL-8等促炎因子和趋化因子表达水平升高引起的^[8]。有研究结果证明，人结直肠腺癌HT29细胞与从放射性直肠炎小鼠粪便中收集的细菌悬浮液共培养时表现出了IL-1β的上调。此外，将直肠局部照射小鼠的粪菌移植给无菌鼠后，无菌鼠对RIII和DSS诱导的结肠炎均更加敏感，呈现出更强的组织损伤，而通过阻断IL-1受体后组织损伤则可以得到改善^[18]。该研究结果首次证明了IR引起的微生物失调可以增加肠道对损伤的敏感性，并且肠道微生物失调与炎症因子表达紧密相关。也有研究结果证明，IR可以引起狄氏副拟杆菌和萨特氏菌属显著增加，而萨特氏菌属可以通过降解分泌性免疫球蛋白（secretory Immunoglobulin A, SIgA）和IgA进而诱导IgA低表达，从而促进炎症反应并加重组织损伤^[28]。

TLR是由巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞以及上皮细胞等多种免疫细胞表达的模式识别受体蛋白家族，其可以识别病原体上保守的分子模式，并在此基础上触发信号通路，调控细胞增殖、细胞周期和细胞因子的产生，从而在先天免疫中发挥重要作用^[29]。有研究结果证明，在照射前给小鼠注射细菌鞭毛蛋白，可以通过TLR5依赖的方式显著改善辐射诱导的肠黏膜损伤和细胞凋亡（均P<0.05）^[30]。随后的一项研究结果同样证明，细菌组分脂多糖和鞭毛蛋白可以分别以TLR4和TLR5依赖的方式调节照射后大鼠的结肠巨噬细胞募集和M2型巨噬细胞转化，促进组织修复从而降低了RIII^[31]。有研究结果证明，小鼠照射前口服鼠李糖乳杆菌后，隐窝细胞凋亡数减少（P<0.01），存活率显著升高（P=0.01）。进一步探究其机制，结果发现鼠李糖乳杆菌是通过激活TLR2-MyD88信号通路，进而促进表达环氧合酶2（COX-2）的重组型间充质干细胞向隐窝基底部重新定位，从而发挥修复肠道损伤的作用^[32]。此外，鼠李糖乳杆菌还通过释放TLR2激动剂脂磷壁酸激活下游适应性免疫信号通路，增加隐窝细胞的存活率，修复IR引起的肠道损伤^[33]。此外，病毒RNA识别受体TLR3和TLR7激动剂或灭活的轮状病毒的刺激可以减轻DSS诱导的结肠炎，通过激活NF-κB和释放IFN-1β减少肠道炎症反应，增加结肠长度，改善肠道损伤^[16]。另一项研究结果证明，噬菌体失调会通过TLR9信号通路加重DSS诱导的肠损伤^[34]。其次，真菌也可以通过TLR4发挥保护作用。有研究结果证明，白色念珠菌和酿酒酵母以及真菌胞壁组分甘露糖可以改善DSS诱导的结肠炎，但是在TLR4缺失鼠中，保护作用均丧失^[19]。

连续给予大鼠嗜酸乳杆菌7 天后分别用光子束进行10 Gy、15 Gy、20 Gy的腹部照射，照射后第3天取样，结果发现，嗜酸乳杆菌对接受10 Gy和15 Gy照射的大鼠具有保护作用，其增加了大鼠的肠道黏膜厚度和绒毛长度，但是未发现嗜酸乳杆菌对接受20 Gy照射的大鼠有明显的保护作用，猜测益生菌的保护作用仅针对15 Gy 以下IR引起的肠损伤^[35]。此外，益生菌同样应用于RIII的临床治疗中。益生菌对RIII的保护作用研究起始于1988年，接受盆腔放疗的妇科癌症患者每日2次服用乳杆菌后，腹泻症状得到明显改善^[36]。Liu等^[37]的一项系统综述中总结了6项随机对照研究，分析益生菌对放疗后腹泻状况的影响，结果发现，益生菌治疗组与对照组相比，放疗后腹泻的发生率显著降低（P=0.01），但是与抗腹泻药物组相比，益生菌处理组并未出现显著的改善作用（P=0.14）。

FMT是指将来自健康供体的粪菌移植到菌群失调的患者肠道中，重新平衡肠道微生物群的过程。FMT作为一种治疗手段，已被应用于多种胃肠道疾病的治疗中，例如，FMT治疗艰难梭菌感染的缓解率为95.6%^[38]，并且已被写入艰难梭菌感染治疗的临床指南^[9]。而FMT在RIII治疗中的应用也引起了广泛关注。有研究结果证明，将性别匹配的正常小鼠的粪菌移植给照射后的小鼠，可以恢复辐射引起的菌群失调，肠道菌群丰度和多样性显著升高（均P=0.01）；此外，FMT也显著提高了小鼠辐照后的存活率，改善了IR引起的体重减轻和腹泻（P<0.001），修复了组织损伤和上皮完整性，增加了杯状细胞数量、脾脏重量（P<0.01）和外周血WBC数量（P<0.001），显著改善了IR引起的造血功能障碍，更重要的是FMT不会影响肿瘤的辐射敏感性，为RIII的治疗提供了新的方法和思路^[7]。近期有研究结果表明，由于雌雄鼠肠道菌群组成不同，因此，在接受辛伐他汀和高脂饮食后，对RIII产生了不同的治疗效果，辛伐他汀对雄鼠的肠道损伤具有显著的保护作用，而高脂饮食则对雌鼠的保护作用更加明显。因此，肠道菌群的性别差异也将成为临床治疗RIII中药物选择的重要考虑因素^[39]。临床试验结果表明，RIII患者在接受FMT治疗后，临床治愈率和改善率分别为56.3%和15.6%（P<0.05），并且在治疗和随访期间未发生严重不良反应^[40]。此外，微生物在皮肤和阴道等肠外组织中依然发挥重要作用，而患者不易接受微生物移植到肠道外器官，因此有研究者提出选择性FMT可以作为FMT的替代方式^[41]。

除了有效性外，安全性也是FMT能否作为临床治疗手段的重要评价标准。目前，在有关FMT作为治疗手段的研究结果中发现患者耐受性良好，出现的不良反应大多轻微且可以自我解决。不良事件通常为轻度至中度，例如腹痛、痉挛、腹胀、胃肠胀气、大便次数增多和移植后几天内的发热等^[42]。此外，应考虑FMT长远的安全性，对供体的挑选应十分慎重，综合考虑供体的年龄、健康状况、饮食状况和药物服用情况等多种因素对FMT的影响。有研究结果发现，1例女性患者在接受健康但超重的供体粪便微生物后，后续会出现新发肥胖症^[43]。此外，供体粪菌中可能出现的微生物污染也会严重危害受体的安全^[44]。因此，FMT的规范化和标准化将成为未来需要解决的问题。

随着测序技术和微生物组成分析的深入发展，免疫反应以及肠道共生微生物与肠道炎症性疾病的关系得到了更加广泛的研究。目前已有大量着重于肠道菌群与RIII关系的研究，而肠道病毒、真菌和寄生虫等其他成分在RIII发生与发展过程中的作用仍缺乏相关证据。其次，RIII的治疗手段也从药物防治和降低照射剂量等传统手段开始向改善肠道微生物群失调转变。FMT作为治疗RIII的新兴手段，其有效性已被初步证实，但仍需更多的实验数据支持。深入了解肠道免疫系统与微生物群失调之间的关系，有助于进一步研究RIII的发病机制，帮助临床提出更加安全有效的治疗手段。此外，随着肠道微生物群测序技术的进一步完善，可以通过微生物群失调监测肠道炎症反应，为放射性肠病的早期监测和诊断提供新的思路和方法。

利益冲突　本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明　赵晓彤负责文献的调研、综述的撰写；柳杨负责综述命题的提出与审阅；王芹、刘强负责综述的审阅与修订。