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Graves病（Graves disease，GD）的发生与机体自身免疫失衡有关。有研究者发现，GD患者体内存在特征性促甲状腺素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）[1]。近年来的研究结果显示，活性维生素D不仅能调节体内钙、磷等物质的代谢过程，而且还具有多重细胞免疫调节功能[2]，通过影响各种免疫细胞的分化增殖及细胞因子的分泌等多种途径来调节机体免疫功能，抑制自身免疫疾病的发展。研究结果显示，体内偏低的维生素D水平会导致GD的患病率升高[3]。目前，GD的治疗方案主要包括内科药物治疗、外科手术治疗、131I治疗和中医药治疗。2016年美国甲状腺协会（ATA）调查结果显示，在美国约59.7%的GD患者选择131I治疗；在我国大陆约32%的医师首选131I治疗，在核医学科就诊的患者中有68%倾向选择131I治疗[4]。131I治疗是目前GD的有效治疗手段，患者在接受131I治疗的同时补充阿法骨化醇能否提高治疗的有效率，临床少有报道。本研究旨在探讨维生素D缺乏是否参与GD的发生发展，以及补充维生素D能否提高131I治疗GD的疗效。
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选取2017年1月至2018年6月在青岛市市立医院核医学科就诊的GD患者200例，其中男性60例、女性140例，年龄13~78（42.1±12.1）岁。纳入标准：临床确诊为GD，未服用维生素D药物的患者；排除标准：接受内科抗甲状腺药物治疗、外科手术治疗及中医药治疗的患者。GD的诊断标准：①甲状腺功能亢进症（简称甲亢）诊断确立；②甲状腺弥漫性肿大；③眼球突出和其他浸润性眼征；④胫前黏液性水肿；⑤TRAb、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阳性。其中，①②项为确诊必备条件，③④⑤项为诊断辅助条件[1]。将200例患者按随机数余数分组法分为GD1组和GD2组。其中，GD1组100例，男性30例、女性70例，年龄（41.5±12.7）岁；GD2组100例，男性30例、女性70例，年龄（42.6±11.5）岁。GD1组接受单纯131I治疗，GD2组接受131I治疗+阿法骨化醇治疗。按照美国内分泌学会的指南，以25-羟维生素D3[25-(OH)D3]≤50 nmol/L诊断为维生素D缺乏[5]。另选取正常健康者（甲状腺功能指标和自身抗体均正常，无心、脑、肝、肺疾病，无其他内分泌代谢性疾病，无风湿免疫疾病）200名作为对照（正常对照组），其中，男性60例、女性140例，年龄（41.5±11.3）岁，正常对照组性别和年龄与GD患者组差异无统计学意义。
诊疗前已获取患者或其家属同意并签署了知情同意书。
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嘱受检者检查前晚勿食过分油腻食物，检查时抽取正常对照组和GD患者组（GD1组+GD2组）晨起血样，严格限制空腹，2 h内分离血清，采用瑞士罗氏公司Cobas e602全自动电化学发光免疫分析仪测定TSH、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、TRAb、TPOAb、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）和25-(OH)D3水平。GD1组接受单纯131I治疗，GD2组患者于131I治疗前2周至治疗后6个月加服阿法骨化醇片，0.5 μg/d。131I治疗剂量（MBq）=甲状腺重量（g）×每克甲状腺组织实际摄131I的剂量（MBq/g） /甲状腺24 h最高摄131I率（%），并根据患者年龄、甲状腺大小、质地软硬、有无结节等因素适当增减。 131I购自成都中核高通同位素股份有限公司；阿法骨化醇片（0.25 μg/片）购自日本帝人制药株式会社。2组治疗后12个月，复查所有患者的TRAb、TgAb、TPOAb和25-(OH)D3水平。
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①完全缓解（临床治愈）：随访半年以上，患者甲亢症状和体征完全消失，血清T3、T4、FT3、FT4水平恢复正常；②部分缓解：甲亢症状减轻，体征部分消失，血清T3、T4、FT3、FT4水平明显降低，但未降至正常水平；③无效：症状和体征均无改善或反而加重，血清甲状腺激素水平无明显降低；④复发：131I治疗达完全缓解后，再次出现甲亢症状和体征，血清甲状腺激素水平再次升高；⑤甲状腺功能减退症（简称甲减）：131I治疗后出现甲减的症状和体征，血清甲状腺激素水平低于正常，TSH高于正常[6]。本研究中①②⑤均被认为131I治疗“有效”。
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采用SPSS20.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布采用均数±标准差表示，在方差齐的条件下，治疗前GD患者组（GD1组+GD2组）与正常对照组的TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb、TRAb、25-(OH)D3水平的比较采用两独立样本t检验，治疗后12个月GD1组与GD2组的25-(OH)D3、TRAb、TgAb、TPOAb水平的比较采用2组治疗前后的差值进行配对样本t检验；治疗前GD患者组的血清25-(OH)D3水平与TRAb、FT3、FT4、TgAb、TPOAb、TSH水平的相关性分析采用斯皮尔曼等级相关法；2组GD患者的治疗有效率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
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治疗前， GD患者组的FT3、 FT4、 TgAb、 TPOAb、TRAb水平较正常对照组明显升高，且差异有统计学意义（t=28.912~59.351，均P<0.01）；而TSH、25-(OH)D3水平较正常对照组明显降低，且差异有统计学意义（t=−51.208、−18.106，均P<0.01）（表1）。
组别 例数 TSH（mIU/L） FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） TgAb（IU/mL） TPOAb（IU/mL） TRAb（IU/L） 25-（OH）D3（nmol/L） GD患者组 200 0.016±0.001 31.02±12.39 43.29±11.56 243.73±186.23 152.36±87.26 9.62±6.82 29.32±12.43 正常对照组 200 2.160±0.980 5.39±0.51 15.26±1.09 20.15±16.28 7.23±5.06 1.06±0.51 51.46±25.92 t值 −51.208 51.847 59.351 28.912 41.265 30.996 −18.106 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 注：表中，25-(OH)D3：25-羟维生素D3；GD：Graves病；TSH：促甲状腺激素；FT3：游离三碘甲腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TRAb：促甲状腺素受体抗体 表 1 131I治疗前2组受检者血清甲状腺功能指标和自身抗体及25-(OH)D3水平的比较（
$\bar x \pm s$ Table 1. Comparison of serum indices of thyroid function, thyroid autoimmune antibody, and 25-(OH)D3 in GD group and healthy control group before 131I treatment (
$\bar x \pm s$ -
治疗前，GD患者组血清25-(OH)D3水平与TRAb、FT3、FT4、TgAb、TPOAb水平均呈负相关（r=−0.688~−0.219，均P<0.05），与TSH水平呈正相关（r=0.259，P<0.05）。
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治疗后12个月，GD2组血清25-(OH)D3水平高于GD1组，两组治疗前后差值的差异有统计学意义（t=−7.920，P<0.01）；而血清TRAb、TgAb、TPOAb水平均低于GD1组，两组治疗前后差值的差异有统计学意义（t=−8.767、−4.106、−7.259，均P<0.01）（表2）。
组别 例数 25-（OH）D3（nmol/L） TRAb（IU/L） TgAb（IU/mL） TPOAb（IU/mL） 治疗前 GD1组 100 28.97±11.98 9.58±5.93 247.02±191.28 151.98±86.80 GD2组 100 29.68±12.11 9.67±6.91 242.38±185.97 153.29±88.67 治疗后 GD1组 100 29.86±12.78 3.12±1.80 146.33±103.81 100.41±63.11 GD2组 100 44.68±17.45 1.96±1.52 106.78±76.37 59.74±37.26 治疗前后差值 GD1组 100 7.71±5.82 6.45±3.86 117.79±83.84 57.59±42.23 GD2组 100 18.36±11.67 7.59±3.88 142.91±98.64 87.17±53.33 t值 −7.920 −8.767 −4.106 −7.259 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 注：表中，GD：Graves病；25-(OH)D3：25-羟维生素D3；TRAb：促甲状腺素受体抗体；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体 表 2 GD1组与GD2组血清25-(OH)D3和甲状腺自身抗体水平在治疗前后差值的比较（
$\bar x \pm s$ Table 2. Comparison of serum 25-(OH)D3, thyroid autoimmune antibody between GD1 and GD2 before and after treatment (
$\bar x \pm s$ -
治疗后12个月，GD1组和GD2组的治疗有效率分别为63%（63/100）和78%（78/100），GD2组高于GD1组， 且差异有统计学意义（χ2=5.409， P=0.020）。
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GD属于器官特异性自身免疫性疾病。GD患者的症状主要有易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少，可伴发周期性瘫痪和甲亢性疾病。T淋巴细胞在GD的发生发展过程中扮演了重要角色。GD患者体内细胞因子异常表达，自身免疫特征之一为血清存在多种甲状腺抗原的自身抗体[1]，其中TRAb异常分泌[7-8]，与TSH竞争性地结合于TSH受体α亚单位，导致甲状腺滤泡增生，分泌超量T4；TgAb和TPOAb升高，提示甲状腺滤泡免疫损伤，破坏加剧。本研究结果显示，GD患者存在低维生素D水平，与甲状腺功能呈负相关；在GD患者的发病过程中，维生素D缺乏，GD的患病风险显著增加。
GD的发病机制非常复杂。GD患者体内树突细胞异常表达白细胞介素（interleukin, IL）4、IL-12、IL-23、转化生长因子β等多种细胞因子，导致辅助性T细胞（helper T cell, Th）（Th1、Th17）增多，调节性T细胞减少，二者比例失衡，继而导致其产生的IL-2、γ-干扰素、α-干扰素、IL-6、IL-17等免疫因子异常增多，IL-10、转化生长因子β减少，刺激B淋巴细胞异常分泌，多环节多因子失常，诱发GD。维生素D可抑制树突细胞的表型和功能，从源头上减少其合成多种免疫因子，抑制大部分辅助性T细胞（如Th1、Th2和Th17）的功能，使其向不同分型分化的速度减缓；上调Th2细胞、下调Th1细胞，使二者比例重新平衡，分泌的相关细胞因子数量更趋合理；抑制Th17细胞，使调节性T细胞的代谢加快，细胞比例更趋平衡。维生素D最终通过减少机体异常体液免疫、细胞免疫反应，降低炎症反应，多途径、多环节抑制甲状腺滤泡细胞的自身异常免疫反应，减少免疫攻击。
本研究结果显示，GD患者采用131I治疗后12个月，未加用阿法骨化醇的GD1组患者维生素D水平较治疗前无明显变化，TRAb水平较治疗前降低；而加用阿法骨化醇的GD2组患者则出现可喜变化，血清维生素D水平明显升高，TRAb水平明显下降，TgAb、TPOAb水平也得到有效降低。本研究结果提示，加用适量维生素D制剂可能使GD患者被打乱的免疫平衡趋于恢复。国外部分学者也得出了类似结论：Kawakami-Tani等[9]的临床试验中采用甲巯咪唑联合维生素D治疗，半年后，GD患者T4水平下降速度明显快于单纯采用甲巯咪唑的患者。还有一些研究者发现，体内维生素D较充足的GD患者，其TSH处于偏低水平，能抑制甲状腺对碘的摄取，阻止滤泡增生，改善甲状腺肿状态，抵消了原本高TSH水平刺激导致的不利影响[10-11]。TgAb、TPOAb水平降低，提示可能对甲状腺滤泡细胞的免疫攻击减少，治疗后发生甲减的概率降低。本研究中GD2组的甲亢治疗有效率高于GD1组的结果也支持了上述观点。也有学者研究发现，维生素D水平越低，GD治疗后的复发率越高，Ahn等[12]的研究结果提示，体内维生素D水平偏低[血清25-(OH)D3<35.58 nmol/L]的GD患者，停止服用抗甲状腺药物后，GD的复发率反而更高。Bikle[13]发现，GD复发受诸多因素影响，其中维生素D缺乏可能是非常重要的独立危险因素。此外，Rotondi和 Chiovato[14]的研究结果证实了低维生素D水平作为GD复发的危险因素而独立存在，而且可能会影响GD的治愈率，这对本研究的结论提供了有力佐证。
阿法骨化醇以往主要作为抗骨质疏松的用药，作为GD的辅助治疗用药，尤其是应用于131I治疗的方案，鲜有报道。本研究结果提示，维生素D对于GD发病的立体多因素免疫异常可能发挥多途径的强大免疫调控作用，可以有效提高GD的治愈率、降低复发率或甲减的发生率，可作为GD治疗的有益尝试。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 陈栋负责研究方法的建立、论文的撰写；朱宗平、石德道负责现场试验，数据的获取、提供与分析；郑飞波负责方法的建立、论文的审阅。
阿法骨化醇与131I治疗Graves病疗效的相关性研究
Study on the relationship between alfacalcidol and 131I in the treatment of Graves disease
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摘要:
目的 探讨维生素D缺乏是否参与Graves病（GD）的发生发展，以及补充维生素D能否提高131I治疗GD的疗效。 方法 回顾性分析2017年1月至2018年6月在青岛市市立医院就诊的GD患者200例，其中，男性60例、女性140例，年龄13~78（42.1±12.1）岁。将200例GD患者用随机数余数分组法分为GD1组（100例）和GD2组（100例），另选取正常健康者200名作为对照（正常对照组）。GD1组接受单纯131I治疗，GD2组接受131I治疗+阿法骨化醇治疗。检测治疗前GD患者组（GD1组+GD2组）和正常对照组的促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素受体抗体（TRAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和25-羟维生素D3[25-(OH)D3]水平。治疗后12个月，复查2组GD患者的TRAb、TgAb、TPOAb和25-(OH)D3水平。采用两独立样本t检验行组间比较，配对样本t检验行组内差异比较；采用斯皮尔曼等级相关法进行相关性分析；采用χ2检验比较2组GD患者的治疗有效率。 结果 治疗前GD患者组的血清25-(OH)D3水平为（29.32±12.43） nmol/L，正常对照组为（51.46±25.92） nmol/L，GD患者组的维生素D水平较正常对照组低，且差异有统计学意义（t=−18.106，P<0.01）。GD患者组血清25-(OH)D3水平与TRAb、FT3、FT4、TgAb和TPOAb水平均呈负相关（r=−0.688~−0.219，均P<0.05），与TSH水平呈正相关（r=0.259，P<0.05）。治疗后12个月，GD2组血清25-(OH)D3水平[（44.68±17.45） nmol/L]高于GD1组[（29.86±12.78）nmol/L]，两组治疗前后差值的差异有统计学意义（t=−7.920，P<0.01）；GD2组血清TRAb、TgAb、TPOAb水平[（1.96±1.52） IU/L、（106.78±76.37） IU/mL、（59.74±37.26） IU/mL]均低于GD1组[（3.12±1.80） IU/L、（146.33±103.81） IU/mL、（100.41±63.11） IU/mL]，两组治疗前后差值的差异有统计学意义（t=−8.767、−4.106、−7.259，均P<0.01）。治疗后12个月，GD1组的治疗有效率为63%（63/100）、GD2组为78%（78/100），两组间差异有统计学意义（χ2=5.409，P=0.020）。 结论 维生素D缺乏可能参与GD的发生发展，补充维生素D可能提高131I治疗GD的疗效。 Abstract:Objective To investigate whether vitamin D deficiency is involved in Graves disease (GD) occurrence and development and whether vitamin D supplementation can improve the efficacy of 131I in GD treatment. Methods A retrospective analysis was conducted on 200 GD patients in the nuclear medicine department of Qingdao Municipal Hospital from January 2017 to June 2018. The study included 60 males and 140 females aged 13–78 (42.1±12.1) years old. Two hundred patients with GD were divided into two groups, namely, GD1 group (100 cases) and GD2 group (100 cases) by random remainder grouping method, and 200 normal healthy people were selected to serve as the control. The levels of thyroid stimulating hormone (TSH), free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), thyrotrophin receptor antibody (TRAb), thyroglobulin antibody (TgAb), thyroid peroxidase antibody (TPOAb), and 25-(OH)D3 in GD group and control group were detected before treatment. After 12 months, the levels of TRAb, TgAb, TPOAb and 25-(OH)D3 were reexamined. Two independent samples were compared by t-test. Paired samples were compared by t-test. Spearman rank correlation analysis was used. The effective rates of GD1 and GD2 groups were compared by χ2 test. Results Before treatment, the level of 25-(OH)D3 in GD group was (29.32±12.43) nmol/L, and that of normal control group was (51.46±25.92) nmol/L. The vitamin D level of GD group was lower than that of normal control group, and the difference was statistically significant (t=−18.106, P<0.01). Serum 25-(OH)D3 level was negatively correlated with TRAb, FT3, FT4, TgAb, and TPOAb levels (r=−0.688~−0.219, all P<0.05), and positively correlated with TSH level (r=0.259, P<0.05). Twelve months after treatment, the serum 25-(OH)D3 level in GD2 group [(44.68±17.45) nmol/L] was higher than that in GD1 group [(29.86±12.78) nmol/L], and the difference between the two groups before and after treatment was statistically significant (t=−7.920, P<0.01). The levels of TRAb, TgAb, and TPOAb in GD2 group were (1.96±1.52) IU/L, (106.78±76.37) IU/mL, and (59.74±37.26) IU/mL, while in GD1 group were (3.12±1.80) IU/L, (146.33±103.81) IU/mL, and (100.41±63.11) IU/mL, respectively. The difference between the two groups before and after treatment was statistically significant (t=−8.767, −4.106, −7.259, all P<0.01). Twelve months after treatment, the effective rate of GD1 group was 63% (63/100), whereas that of GD2 group was 78% (78/100). The difference between the two groups was statistically significant (χ2=5.409, P=0.020). Conclusion Vitamin D deficiency may be involved in GD development. Vitamin D supplementation may improve the efficacy of 131I in GD treatment. -
Key words:
- Graves disease /
- Thyroid hormones /
- Calcifediol /
- Iodine radioisotopes /
- Brachytherapy /
- Alfacalcidol
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表 1 131I治疗前2组受检者血清甲状腺功能指标和自身抗体及25-(OH)D3水平的比较（
$\bar x \pm s$ Table 1. Comparison of serum indices of thyroid function, thyroid autoimmune antibody, and 25-(OH)D3 in GD group and healthy control group before 131I treatment (
$\bar x \pm s$ 组别 例数 TSH（mIU/L） FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） TgAb（IU/mL） TPOAb（IU/mL） TRAb（IU/L） 25-（OH）D3（nmol/L） GD患者组 200 0.016±0.001 31.02±12.39 43.29±11.56 243.73±186.23 152.36±87.26 9.62±6.82 29.32±12.43 正常对照组 200 2.160±0.980 5.39±0.51 15.26±1.09 20.15±16.28 7.23±5.06 1.06±0.51 51.46±25.92 t值 −51.208 51.847 59.351 28.912 41.265 30.996 −18.106 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 注：表中，25-(OH)D3：25-羟维生素D3；GD：Graves病；TSH：促甲状腺激素；FT3：游离三碘甲腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TRAb：促甲状腺素受体抗体 
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表 2 GD1组与GD2组血清25-(OH)D3和甲状腺自身抗体水平在治疗前后差值的比较（
$\bar x \pm s$ Table 2. Comparison of serum 25-(OH)D3, thyroid autoimmune antibody between GD1 and GD2 before and after treatment (
$\bar x \pm s$ 组别 例数 25-（OH）D3（nmol/L） TRAb（IU/L） TgAb（IU/mL） TPOAb（IU/mL） 治疗前 GD1组 100 28.97±11.98 9.58±5.93 247.02±191.28 151.98±86.80 GD2组 100 29.68±12.11 9.67±6.91 242.38±185.97 153.29±88.67 治疗后 GD1组 100 29.86±12.78 3.12±1.80 146.33±103.81 100.41±63.11 GD2组 100 44.68±17.45 1.96±1.52 106.78±76.37 59.74±37.26 治疗前后差值 GD1组 100 7.71±5.82 6.45±3.86 117.79±83.84 57.59±42.23 GD2组 100 18.36±11.67 7.59±3.88 142.91±98.64 87.17±53.33 t值 −7.920 −8.767 −4.106 −7.259 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 注：表中，GD：Graves病；25-(OH)D3：25-羟维生素D3；TRAb：促甲状腺素受体抗体；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体
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