18F-FDG PET/CT评估转移性肾癌靶向治疗疗效及预后的应用

周春燕 段东

引用本文:
Citation:

18F-FDG PET/CT评估转移性肾癌靶向治疗疗效及预后的应用

    通讯作者: 段东, duandong26@163.com

Application of 18F-FDG PET/CT in evaluating the efficacy and prognosis of targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma

    Corresponding author: Dong Duan, duandong26@163.com
  • 摘要: 转移性肾癌(mRCC)对放疗和化疗均不敏感,患者预后差。随着分子靶向治疗的发展,舒尼替尼和索拉非尼等多种靶向药物极大地改善了mRCC的预后,但靶向治疗对部分患者的疗效不佳,靶向药物还可能引起相关的不良反应。因此,早期无创性评估肿瘤对靶向药物的反应,从而为患者选择最佳治疗方案尤为重要。然而国内外的研究者至今尚未找到理想的生物标志物。作为一种功能影像,PET/CT在许多肿瘤中的临床价值已被认可,近年来其在mRCC中的应用也逐渐增多。笔者就PET/CT在评估mRCC靶向治疗疗效及预后中的价值及局限性作一综述。
  • [1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1): 7−30. DOI: 10.3322/caac.21590.
    [2] Capitanio U, Montorsi F. Renal cancer[J]. Lancet, 2016, 387(10021): 894−906. DOI: 10.1016/S0140−6736(15)00046−X.
    [3] Posadas EM, Limvorasak S, Figlin RA. Targeted therapies for renal cell carcinoma[J]. Nat Rev Nephrol, 2017, 13(8): 496−511. DOI: 10.1038/nrneph.2017.82.
    [4] 董培, 刘洋, 张志凌, 等. 靶向治疗时代转移性肾癌多学科综合治疗的单中心经验总结[J]. 中华泌尿外科杂志, 2020, 41(1): 1−7. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000−6702.2020.01.001.
    Dong P, Liu Y, Zhang ZL, et al. Disciplinary management for metastatic renal cell carcinoma in the ear of targeted therapy: a single center exp[J]. Chin J Urol, 2020, 41(1): 1−7. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000−6702.2020.01.001.
    [5] 邹俊遐, 陈科. 缺氧诱导因子(HIFs)在肾癌发生中的作用及其分子机制[J]. 遗传, 2018, 40(5): 341−356. DOI: 10.16288/j.yczz.17−406.
    Zou JX, Chen K. Roles and molecular mechanisms of hypoxia-inducible factors in renal cell carcinoma[J]. Hereditas, 2018, 40(5): 341−356. DOI: 10.16288/j.yczz.17−406.
    [6] Choueiri TK, Hessel C, Halabi S, et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update[J]. Eur J Cancer, 2018, 94: 115−125. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.02.012.
    [7] Ruiz-Morales JM, Swierkowski M, Wells JC, et al. First-line sunitinib versus pazopanib in metastatic renal cell carcinoma: Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium[J]. Eur J Cancer, 2016, 65: 102−108. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.06.016.
    [8] Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada[J]. J Natl Cancer Inst, 2000, 92(3): 205−216. DOI: 10.1093/jnci/92.3.205.
    [9] van Persijn van Meerten EL, Gelderblom H, Bloem JL. RECIST revised: implications for the radiologist. A review article on the modified RECIST guideline[J]. Eur Radiol, 2010, 20(6): 1456−1467. DOI: 10.1007/s00330−009−1685−y.
    [10] Ueno D, Yao M, Tateishi U, et al. Early assessment by FDG-PET/CT of patients with advanced renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitors is predictive of disease course[J/OL]. BMC Cancer, 2012, 12: 162[2019-03-10]. https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-12-162. DOI: 10.1186/1471-2407-12-162.
    [11] Smith AD, Shah SN, Rini BI, et al. Morphology, Attenuation, Size, and Structure (MASS) Criteria: Assessing Response and Predicting Clinical Outcome in Metastatic Renal Cell Carcinoma on Antiangiogenic Targeted Therapy[J]. AJR Am J Roentgenol, 2010, 194(6): 1470−1478. DOI: 10.2214/AJR.09.3456.
    [12] Flaherty KT. Sorafenib in Renal Cell Carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(2Suppl): 747s−752s. DOI: 10.1158/1078−0432.CCR−06−2063.
    [13] Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic krenal-cell cancer: a phase Ⅱ study[J]. Lancet Oncol, 2007, 8(11): 975−984. DOI: 10.1016/s1470−2045(07)70285−1.
    [14] van der Veldt AAM, Meijerink MR, van den Eertwegh AJM, et al. Sunitinib for Treatment of Advanced Renal Cell Cancer: Primary Tumor Response[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(8): 2431−2436. DOI: 10.1158/1078−0432.CCR−07−4089.
    [15] 王琳. 靶向时代肿瘤疗效评价标准的探索 [J].中国肿瘤临床, 2015, 42(6): 366−370. DOI: 10.3969/j.issn.1000−8179.20142149.
    Wang L. Exploration of tumor response evaluation criteria in the era of tar-geted therapy[J]. Chin J Clin Oncol, 2015, 42(6): 366−370. DOI: 10.3969/j.issn.1000−8179.20142149.
    [16] Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, et al. Correlation of Computed Tomography and Positron Emission Tomography in Patients With Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor Treated at a Single Institution With Imatinib Mesylate: Proposal of New Computed Tomography Response Criteria[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(13): 1753−1759. DOI: 10.1200/JCO.2006.07.3049.
    [17] Schmidt N, Hess V, Zumbrunn T, et al. Choi response criteria for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with anti-angiogenic therapies[J]. Eur Radiol, 2013, 23(3): 632−639. DOI: 10.1007/s00330−012−2640−x.
    [18] van der Veldt AAM, Meijerink MR, van den Eertwegh AJM, et al. Choi response criteria for early prediction of clinical outcome in patients with metastatic renal cell cancer treated with sunitinib[J]. Br J Cancer, 2010, 102(5): 803−809. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605567.
    [19] 张百红, 岳红云. 实体瘤疗效评价标准简介[J]. 国际肿瘤学杂志, 2016, 43(11): 845−847. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673−422X.2016.11.011.
    Zhang BH, Yue HY. Brief introduction of response evaluation criteria in solid tumors[J]. J Int Oncol, 2016, 43(11): 845−847. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673−422X.2016.11.011.
    [20] Revheim ME, Winge-Main AK, Hagen G, et al. Combined Positron Emission Tomography/Computed Tomography in Sunitinib Therapy Assessment of Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma[J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2011, 23(5): 339−343. DOI: 10.1016/j.clon.2010.11.006.
    [21] Lin J, Xie GZ, Liao GX, et al. Prognostic value of 18F-FDG-PET/CT in patients with nasopharyngeal carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J/OL]. Oncotarget, 2017, 8(20): 33884−33896[2019-03-10]. https://www.oncotarget.com/article/13934/text/. DOI: 10.18632/oncotarget.13934.
    [22] Ravina M, Saboury B, Chauhan MS, et al. Utility of <sup>18</sup>F-FDG PET/CT in Pre-Surgical Risk Stratification of Patients with Breast Cancer[J]. Hell J Nucl Med, 2019, 22(3): 165−171. DOI: 10.1967/s002449911051.
    [23] van Uden DJP, Prins MW, Siesling S, et al. [18F]FDG PET/CT in the staging of inflammatory breast cancer: A systematic review[J/OL]. Crit Rev Oncol Hematol, 2020, 151: 102943[2019-03-10]. http://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.102943. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.102943
    [24] Soydal C, Koksoy EB, Yasar A, et al. Prognostic Importance of Bone Marrow Uptake on Baseline <sup>18</sup>F-FDG Positron Emission Tomography in Diffuse Large B Cell Lymphoma[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2016, 31(10): 361−365. DOI: 10.1089/cbr.2016.2132.
    [25] Ding QY, Cheng X, Yang L, et al. PET/CT evaluation of response to chemotherapy in non-small cell lung cancer: PET response criteria in solid tumors (PERCIST) versus response evaluation criteria in solid tumors (RECIST)[J]. J Thorac Dis, 2014, 6(6): 677−683. DOI: 10.3978/j.issn.2072−1439.2014.05.10.
    [26] van Weehaeghe D, Gheysens O, Vandecaveye V, et al. Mixed response on regorafenib treatment for GIST (gastro-intestinal stromal tumor) according to 18F-FDG-PET/CT[J/OL]. BMC Cancer, 2018, 18: 253[2019-03-10]. https://link.springer.com/article/10.1186/s12885-018-4154-7. DOI: 10.1186/s12885-018-4154-7.
    [27] Nakaigawa N, Kondo K, Tateishi U, et al. FDG PET/CT as a prognostic biomarker in the era of molecular-targeting therapies: max SUVmax predicts survival of patients with advanced renal cell carcinoma[J/OL]. BMC Cancer, 2016, 16: 67[2019-03-10]. https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-016-2097-4. DOI: 10.1186/s12885-016-2097-4.
    [28] Minamimoto R, Nakaigawa N, Tateishi U, et al. Evaluation of Response to Multikinase Inhibitor in Metastatic Renal Cell Carcinoma by FDG PET/Contrast-Enhanced CT[J]. Clin Nucl Med, 2010, 35(12): 918−923. DOI: 10.1097/rlu.0b013e3181f9ddd9.
    [29] Vercellino L, Bousquet G, Baillet G, et al. <sup>18</sup>F-FDG PET/CT Imaging for an Early Assessment of Response to Sunitinib in Metastatic Renal Carcinoma: Preliminary Study[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2009, 24(1): 137−144. DOI: 10.1089/cbr.2008.0527.
    [30] Nakaigawa N, Kondo K, Ueno D, et al. The acceleration of glucose accumulation in renal cell carcinoma assessed by FDG PET/CT demonstrated acquisition of resistance to tyrosine kinase inhibitor therapy[J/OL]. BMC Cancer, 2017, 17(1): 39[2019-03-10]. https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885−016−3044−0. DOI: 10.1186/s12885-016-3044-0.
    [31] Ito H, Kondo K, Kawahara T, et al. One-month assessment of renal cell carcinoma treated by everolimus using FDG PET/CT predicts progression-free and overall survival[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2017, 79(5): 855−861. DOI: 10.1007/s00280−017−3275−z.
    [32] Nakaigawa N, Kondo K, Kaneta T, et al. FDG PET/CT after first molecular targeted therapy predicts survival of patients with renal cell carcinoma[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2018, 81(4): 739−744. DOI: 10.1007/s00280−018−3542−7.
    [33] Polverari G, Ceci F, Bertaglia V, et al. 18F-FDG Pet Parameters and Radiomics Features Analysis in Advanced Nsclc Treated with Immunotherapy as Predictors of Therapy Response and Survival[J/OL]. Cancers, 2020, 12(5): 1163[2019-03-10]. https://www.mdpi.com/2072−6694/12/5/1163. DOI: 10.3390/cancers12051163.
    [34] Moskowitz AJ, Schöder H, Gavane S, et al. Prognostic significance of baseline metabolic tumor volume in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma[J]. Blood, 2017, 130(20): 2196−2203. DOI: 10.1182/blood−2017−06−788877.
    [35] Yoon HJ, Paeng JC, Kwak C, et al. Prognostic implication of extrarenal metabolic tumor burden in advanced renal cell carcinoma treated with targeted therapy after nephrectomy[J]. Ann Nucl Med, 2013, 27(8): 748−755. DOI: 10.1007/s12149−013−0742−4.
    [36] Hwang SH, Cho A, Yun MJ, et al. Prognostic Value of Pretreatment Metabolic Tumor Volume and Total Lesion Glycolysis Using <sup>18</sup>F-FDG PET/CT in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Anti-Vascular Endothelial Growth Factor-Targeted Agents[J]. Clin Nucl Med, 2017, 42(5): e235−e241. DOI: 10.1097/RLU.0000000000001612.
    [37] 胡裕效, 朱虹. PET显像在原发性肾细胞癌中的研究进展[J]. 肿瘤学杂志, 2008, 14(10): 852−855.
    Hu YX, Zhu H. Progress in PET Imaging in Renal Cell Carcinoma[J]. J Oncol, 2008, 14(10): 852−855.
    [38] 孟晓云, 陈跃. 肿瘤葡萄糖转运蛋白与脱氧葡萄糖显像剂摄取研究[J]. 实用放射学杂志, 2007, 23(4): 542−545. DOI: 10.3969/j.issn.1002−1671.2007.04.036.
    Meng XY, Chen Y. Study on the Tumor GIut and the Uptake of DG Imaging Agent[J]. J Pract Radiol, 2007, 23(4): 542−545. DOI: 10.3969/j.issn.1002−1671.2007.04.036.
    [39] 宋建华, 赵晋华, 陈香, 等. <sup>18</sup>F-FDG PET/CT对肾脏肿瘤的诊断价值[J]. 中华核医学与分子影像杂志, 2013, 33(3): 184−187. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095−2848.2013.03.007.
    Song JH, Zhao JH, Chen X, et al. The value of diagnosing kidney neoplasms with <sup>18</sup>F-FDG PET/CT[J]. Chin J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 33(3): 184−187. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095−2848.2013.03.007.
    [40] 郭峰, 汪清, 倪泽称, 等. <sup>18</sup>F-FDG PET-CT显像在肾癌原发灶及转移灶诊断中的价值[J]. 医学临床研究, 2010, 27(10): 1827−1829, 1833. DOI: 10.3969/j.issn.1671−7171.2010.10.009.
    Guo F, Wang Q, Ni ZC, et al. Comparison Study of <sup>18</sup>F-FDG PET-CT and Enhanced-CT in the Diagnosis of Primary Lesion and Metastatic Lesion of Renal Carcinoma[J]. J Clin Res, 2010, 27(10): 1827−1829, 1833. DOI: 10.3969/j.issn.1671−7171.2010.10.009.
    [41] 徐白萱, 姚树林, 关志伟, 等. <sup>18</sup>F-FDG PET(PET/CT)肾癌显像特点分析[J]. 军医进修学院学报, 2010, 31(7): 640−642.
    Xu BX, Yao SL, Guan ZW, et al. Characteristics of <sup>18</sup>F-FDG PET for space occupying renal cancer[J]. J Chin PLA Postgrad Med Sch, 2010, 31(7): 640−642.
    [42] 朱艳芳, 谢新立, 于艳霞, 等. <sup>18</sup>F-FDG PET/CT显像SUV<sub>max</sub>对不同病理分型肾细胞癌的鉴别价值[J]. 郑州大学学报(医学版), 2018, 53(6): 807−811. DOI: 10.13705/j.issn.1671−6825.2018.04.086.
    Zhu YF, Xie XL, Yu YX, et al. Clinical application value of different pathological classifications of renal cell carcinoma using the SUV<sub>max</sub> of <sup>18</sup>F-FDG PET/CT[J]. J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2018, 53(6): 807−811. DOI: 10.13705/j.issn.1671−6825.2018.04.086.
    [43] Kayani I, Avril N, Bomanji J, et al. Sequential FDG-PET/CT as a Biomarker of Response to Sunitinib in Metastatic Clear Cell Renal Cancer[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(18): 6021−6028. DOI: 10.1158/1078−0432.CCR−10−3309.
    [44] 程远, 王振光. <sup>18</sup>F-FDG PET/CT全身显像辐射剂量估计及风险评价[J]. 中华核医学与分子影像杂志, 2017, 37(7): 430−433. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095−2848.2017.07.012.
    Cheng Y, Wang ZG. Estimation of patient radiation dose and risk from whole body <sup>18</sup>F-FDG PET/CT examination[J]. Chin J Nucl Med Mol Imaging, 2017, 37(7): 430−433. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095−2848.2017.07.012.
  • [1] 江茂情吴华18F-FDG和18F-FLT PET-CT在肿瘤非手术治疗早期疗效评价中的应用. 国际放射医学核医学杂志, 2012, 36(6): 339-343. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2012.06.005
    [2] 夏连爽王洋洋董娴宁杨光杰李晓旭高宅崧张驹王振光 . 基线18F-FDG PET/CT代谢参数对伴有转移的食管鳞状细胞癌放化疗患者预后的预测价值. 国际放射医学核医学杂志, 2023, 47(3): 133-140. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-202208004-00280
    [3] 刘文静赵新明吴冯春18F-FDG PET/CT对化疗中期弥漫性大B细胞淋巴瘤患者预后判断的价值. 国际放射医学核医学杂志, 2022, 46(5): 261-269. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-202104017-00182
    [4] 李旭刘甫庚陈聪霞崔燕冯茹颜东岳姚稚明 . 中期18F-FDG PET/CT预测结外弥漫大B细胞淋巴瘤疗效和预后的方法学研究. 国际放射医学核医学杂志, 2023, 47(5): 265-273. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-202212002-00302
    [5] 陈学涛姚稚明 . 术前18F-FDG PET/CT显像代谢参数在非小细胞肺癌患者预后评估中的应用进展. 国际放射医学核医学杂志, 2020, 44(11): 704-708. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-201908030-00090
    [6] 丁晓芳肖晓燕柳江燕 . PET/CT在结外NK/T细胞淋巴瘤诊治中的应用进展. 国际放射医学核医学杂志, 2021, 45(12): 789-794. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-202012013-00111
    [7] 杨帅沈秋怡付鹏赵长久18F-FDG PET/CT代谢参数MTV在弥漫大B细胞淋巴瘤预后预测中的研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2022, 46(10): 624-628. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-202112011-00227
    [8] 梁欢王政杰李梦丹敬兴果18F-FDG PET/CT参数和炎症标志物在鼻咽癌预后预测中的应用进展. 国际放射医学核医学杂志, 2024, 48(2): 1-7. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-202304014-00392
    [9] 王欣李迎辞田墨涵18F-FDG PET/CT在胃癌中的临床应用进展. 国际放射医学核医学杂志, 2020, 44(12): 775-779. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-201908004-00097
    [10] 蒋冲丁重阳来瑞鹤胡玲莉滕月 . 基于18F-FDG PET代谢参数及临床参数的列线图生存预测模型预测弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的价值. 国际放射医学核医学杂志, 2022, 46(9): 521-529. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-202109015-00212
    [11] 訾刚袁超刘红丽李卫鹏李辉沈如月陈雪梅18F-FDG PET/CT代谢体积参数对复发性宫颈癌的预后预测及其与外周血NLR、PLR相关性的研究. 国际放射医学核医学杂志, 2023, 47(2): 69-80. doi: 10.3760/cma.j.cn121381-202204012-00269
  • 加载中
计量
  • 文章访问数:  5433
  • HTML全文浏览量:  4337
  • PDF下载量:  21
出版历程
  • 收稿日期:  2019-03-11
  • 刊出日期:  2020-06-25

18F-FDG PET/CT评估转移性肾癌靶向治疗疗效及预后的应用

    通讯作者: 段东, duandong26@163.com
  • 重庆医科大学附属第一医院核医学科 400016

摘要: 转移性肾癌(mRCC)对放疗和化疗均不敏感,患者预后差。随着分子靶向治疗的发展,舒尼替尼和索拉非尼等多种靶向药物极大地改善了mRCC的预后,但靶向治疗对部分患者的疗效不佳,靶向药物还可能引起相关的不良反应。因此,早期无创性评估肿瘤对靶向药物的反应,从而为患者选择最佳治疗方案尤为重要。然而国内外的研究者至今尚未找到理想的生物标志物。作为一种功能影像,PET/CT在许多肿瘤中的临床价值已被认可,近年来其在mRCC中的应用也逐渐增多。笔者就PET/CT在评估mRCC靶向治疗疗效及预后中的价值及局限性作一综述。

English Abstract

  • 肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是肾脏最常见的恶性肿瘤,占全部恶性肿瘤的3%~5%。在美国,RCC分别位居男性和女性恶性肿瘤的第6位和第10位,估计到2020年新增病例73 750例,病死病例14 830例[1]。RCC早期易经血源性传播,高达17%的患者在确诊时存在远处转移[2]。转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)无手术指征,主要以保守治疗为主,约35%的mRCC患者或局部手术治疗后复发的患者通常需要全身治疗[3]。但mRCC对放疗和化疗均不敏感,患者预后差,中位生存时间仅为12个月左右[4]。近年来随着对RCC发病机制的了解愈发深入,多种靶向低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)信号通路的药物已被研发并应用于临床[3]。目前用于mRCC的药物主要分为两类:血管内皮生长因子抑制剂(抑制HIF下游基因功能)和mTOR抑制剂(抑制HIF翻译)[5]。前者包括舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼、卡博替尼和乐伐替尼;后者包括替西罗莫司和依维莫司(everolimus,EVL)。有研究报道,靶向药物明显延长了mRCC患者的无进展生存期(progression-free-survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)[6-7]

    美国食品和药物管理局已批准了11种治疗mRCC的一线和二线靶向药物[3]。在有多种靶向治疗方案可供选择的情况下,如何在疾病的自然病程中为每位患者选择最佳治疗方法是目前该领域面临的一个巨大挑战,因此需要寻找有效的生物标志物,准确和客观地评估靶向药物疗效并预测不良反应,这对于避免无效治疗、提高患者的生存质量也是至关重要的。

    • 对靶向治疗反应的评估一般是基于RECIST标准[8],该标准以肿瘤的最大径作为肿瘤负荷的指标。RECIST标准包括4类反应:①完全缓解(complete response,CR),定义为所有靶病灶消失,且无新发病灶;②部分缓解(partial response,PR),定义为所有靶病灶最大径之和减少≥30%;③疾病进展(progressive disease,PD),定义为所有靶病灶最大径之和增加≥20%和(或)出现新病灶,和(或)非靶病灶明确进展;④当最大径之和的变化不符合部分反应或进展性疾病时,称为疾病稳定(stable disease,SD)。RECIST 1.1版标准[9]针对引起广泛争议及模糊不清的内容进行了修改,具有简单、最优化、标准化等特点。然而,RECIST标准及RECIST 1.1版标准都依赖于病变大小的变化来评估患者对治疗的反应。实际上,一些接受酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)治疗的RCC患者的肿瘤体积并未缩小,而是进入长期休眠,在此期间不会有肿瘤体积增大或新的转移[10]。有时因疗效较佳,肿瘤内部发生液化和坏死,而肿瘤外部形态变化不明显[11]。有研究报道,TKIs(如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼)治疗可导致RCC肿瘤组织早期和广泛坏死[12-14]。然而,RECIST标准并未考虑到治疗引起肿瘤组织坏死的情况,此时病灶的体积常保持不变甚至增大,根据RECIST标准评估的治疗反应率很低,甚至表现为假阳性PD,但OS却延长。若仅依据肿瘤的外部形态和大小的改变,RECIST标准则易误判为SD或者PD,所以RECIST标准可能会低估靶向药物的客观有效率,从而低估了其疗效,导致灵敏度不高。甚至在Ⅱ期临床试验时,一些可能带来临床获益、值得进一步研究的靶向药物因为RECIST标准低估了其疗效,而不能进入Ⅲ期临床试验,错失了可能有效的药物使用[15]

    • Choi标准由Choi等[16]于2007年提出,最初被应用于预测伊马替尼对胃肠道间质瘤的疗效,已被证实其较RECIST1.1版标准更加灵敏和准确。Choi标准包括:①CR,被定义为靶病灶全部消失、无新发病灶;②PR,被定义为肿瘤最大径缩小≥10%,或肿瘤密度值减少≥15% ;③PD,被定义为肿瘤最大径增加≥10%且密度变化不符合PR标准,或出现新发病灶,或新出现瘤内结节或瘤内结节体积增大;④当肿瘤直径和密度变化均不符合CR、PR、PD标准时,被称为SD。当抗血管生成药物使肿瘤发生坏死或囊变时,肿瘤的密度改变较大小改变更早、更明显,Choi标准将肿瘤大小和密度的变化相结合,较RECIST标准能更加准确和及时地评估靶向药物对肿瘤的治疗疗效。Schmidt等[17]的研究结果也证实了Choi标准较RECIST标准可以更好地预测mRCC抗血管生成的疗效,从而决定是否继续抗血管生成治疗。尽管Choi标准可以很容易地应用于常规标准化对比增强CT扫描,但是使用这些标准评估舒尼替尼诱导的mRCC反应仍然存在一些局限性。有研究发现,根据RECIST标准对使用舒尼替尼治疗的55例mRCC患者进行评估,结果发现,7例为PR、38例为SD、10例为PD;但根据Choi标准进行评估,结果发现,36例为PR、6例为SD、13例为PD[18]。这说明Choi标准较RECIST标准能诊断更多的缓解病例。在这项研究中,Choi标准在第一次评估中比RECIST标准更好地预测了疗效,但在以后的时间点,其预测值与RECIST标准相似。虽然Choi标准有助于在早期阶段确定谁可能受益于舒尼替尼,但其不能及早识别PD患者,因此Choi标准的使用并不会改变苏尼替尼治疗mRCC患者的治疗方案。

    • RECIST标准和Choi标准主要依靠肿瘤的形态学变化来评估靶向治疗的效果,而PET/CT巧妙地将PET与CT两种先进的影像技术相结合,能同时提供功能代谢信息与解剖结构信息。与之相关的实体肿瘤PET反应标准(PET response criteria in solid tumors,PERCIST)是一种新的疗效评价标准[19],其通过一些半定量或定量指标从代谢角度评价治疗效果,使肿瘤的生物学过程变得可视化,可以发现肿瘤代谢的早期变化。18F-FDG是葡萄糖的类似物,葡萄糖是合成氨基酸和核酸的主要碳源,代表葡萄糖代谢的18F-FDG摄取量与活细胞数量及其增殖能力密切相关。当治疗引起肿瘤生长停滞或细胞死亡时,对18F-FDG的摄取会减少[20]。一项Meta分析评价了18F-FDG PET/CT在鼻咽癌患者中的预后价值,结果显示,对18F-FDG高摄取预测鼻咽癌患者发生不良事件或病死的风险更高[21]。另一项研究结果发现,18F-FDG摄取值与乳腺癌的肿瘤大小、乳腺X线摄影密度和PR阴性显著相关,这提示18F-FDG高摄取可反映乳腺肿瘤的侵袭性和不良预后[22]。因此,18F-FDG PET/CT是评估肿瘤细胞葡萄糖代谢的有用工具,其作为肿瘤生物学活性的指标,已广泛应用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和乳腺癌等多种肿瘤[23-24]。有研究证实,在评定CR和PD方面,PERCIST标准较RECIST标准具有更高的灵敏度[25]。SUVmax、总病灶糖酵解(total lesion glycolysis,TLG)和肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume,MTV)是PET/CT常用的3个半定量参数。

    • SUVmax表示细胞对18F-FDG等放射性示踪剂摄取的最大值,其测量方法简单、可重复,结果相对准确,是目前PET/CT应用最广泛的半定量参数。治疗前后SUVmax的变化已被证实可以预测瑞格非尼对胃肠道间质瘤的临床疗效[26]。有研究还定义了新的、简单的评价晚期RCC TKIs治疗疗效的标准,即反应良好:最大径之和不增加,SUVmax下降≥20%;中等反应:最大径之和不增加,SUVmax下降<20%;反应差:最大径之和增加或出现一个或多个新病灶[10]。已有多项研究评价了SUVmax与mRCC患者预后的关系[4, 10, 19, 21, 27]。这些研究结果均表明,不论是在治疗前或治疗后进行18F-FDG PET/CT评估,对于接受不同系统治疗的mRCC患者,具有高SUVmax者的预后较差。另有两项独立的研究结果表明,利用18F-FDG摄取和肿瘤大小相结合的方法对TKIs治疗的早期反应进行评估,不仅可以预测晚期RCC患者的PFS,而且可以预测OS[10, 28]。其中一项研究对接受TKIs治疗1个月后的30例患者(舒尼替尼治疗16例、索拉非尼治疗14例)进行18F-FDG PET/CT扫描,结果发现SUVmax降低<20%的患者的PFS低于SUVmax降低≥20%的患者(P=0.027),且肿瘤最大径总和增加者的PFS低于肿瘤最大径总和不增加者(P=0.006)[10]

      许多研究报道18F-FDG PET/CT可以预测RCC患者的预后,并评估RCC对分子靶向治疗的反应。一项研究利用18F-FDG PET/CT显像对至少接受2个周期舒尼替尼治疗的12例mRCC患者进行评估,结果发现,摄取率最高的病灶SUVmax=2.9~11.8(平均6.3),11例可评估患者中,9例患者经舒尼替尼治疗1个周期后早期PET/CT表现与晚期CT结果一致,其中1例PET和CT均显示为PD、7例为SD、1例为PR。另2例患者PET显示为PR、CT显示为SD。然而,1例患者在随访中后期确定为PR,这提示早期代谢改变是舒尼替尼活性的一个指标[29]。因此,纳入PET结果对mRCC患者的临床决策有一定作用。Vercellino等[29]发现,1例患者在经舒尼替尼治疗42 d后PET显示为PR,该病灶的SUV降低>50%;在CT上,42 d后观察到了病灶减小,并在84 d后才被证实为PR。PET/CT所见的代谢改变与治疗84 d后的CT扫描观察到的肿瘤缩小相一致,这说明与单纯CT相比,PET/CT可以更早地为临床决策提供有用信息。另一项前瞻性研究结果发现,14例mRCC患者接受舒尼替尼治疗2个疗程后,SUVmax不变或降低(SD或PR)的患者的预后比SUVmax增加(PD)的患者预后好(P<0.031)[20]。该研究结果还发现,PET和CT作为评价治疗反应的工具存在明显差异:PET显示3例患者为PD、6例患者有PR、4例患者为SD;而CT显示只有1例患者病情恶化,其他患者为SD。以血管生成为靶点的TKIs治疗可改善RCC患者的预后,但其作用是暂时的。Nakaigawa等[30]通过162次PET/CT连续监测了38例经TKIs治疗的RCC患者的18F-FDG摄取情况,直到被判定为PD。结果显示,TKIs治疗开始后,18F-FDG加速聚集的10例RCC患者表现为PD,而TKIs治疗抑制了18F-FDG聚集的其余28例患者,显示出更长的PFS(3.6个月对6.5个月,P=0.0026)。在TKIs治疗期间SUVmax升高的33例患者中,其中6例患者连续口服mTOR抑制剂依维莫司治疗,结果显示,6例患者的SUVmax降低。为了揭示TKIs抑制血管生成从而抑制供氧时,RCC肿瘤细胞中18F-FDG聚集加速的机制及其与mTOR的关系,该团队通过体外实验研究缺氧条件下培养的人肾透明细胞癌细胞(786-O细胞)与肿瘤发生相关蛋白的表达,结果显示,缺氧条件下存活的786-O细胞葡萄糖转运蛋白(glucose transporter,GLUT)-1、细胞周期素D和缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的表达加快。此外,当786-O细胞在相同的缺氧条件下与经典的mTOR抑制剂雷帕霉素一起培养时,由缺氧诱导的这些蛋白质的过度表达被抑制。这些体外研究结果表明,mTOR活性的增加可能会引起TKIs治疗期间诱导的RCC中18F-FDG聚集的增加。该研究通过PET/CT检测RCC中mTOR对18F-FDG聚集的促进作用,显示了肿瘤组织对TKIs的抵抗,这提示18F-FDG PET/CT不仅可以作为TKIs治疗过程中RCC初始反应的监测方法,而且可以作为TKIs治疗过程中RCC状态的监测方法。Ito等[31]评价SUVmax作为mTOR靶点抑制剂EVL治疗mRCC预后的预测指标,结果发现,30例患者的中位PFS为3.77个月,EVL治疗后中位OS为11.67个月。入选患者按术前SUVmax(中位数为7.6)和治疗后1个月SUVmax(中位数为5.7)分为2组,结果发现,在EVL治疗前及EVL治疗后1个月,SUVmax较高患者的PFS和OS均明显低于SUVmax较低的患者。多元Cox风险回归分析结果表明,接受EVL治疗后1个月,SUVmax是PFS和OS的独立预测因子。这些结果说明通过18F-FDG PET/CT评估SUVmax可以准确预测PFS,并可指导有不良反应的EVL治疗的RCC患者是否继续或改变治疗方案。

      一项前瞻性研究评估了18F-FDG PET/CT能否预测接受分子靶向治疗的晚期RCC患者的OS,该研究包括81例接受单分子靶向治疗(43例索拉非尼、27例苏尼替尼、8例替西莫司、1例阿西替尼、1例帕唑帕尼及1例依维莫司)并计划进行二线分子靶向治疗的晚期RCC患者,结果显示,SUVmax从无法检测到23.0(中位数7.1)不等。SUVmax亚分类显示,SUVmax7.0(39例)、7.0~12.0(30例)和≥12.0(12例)的中位OS分别为32.8、15.2、6.0个月。高SUVmax患者的预后不良,多因素分析结果显示其是晚期RCC独立的生存预测因子(P<0.001)[32]。这表明首次分子靶向治疗后利用18F-FDG PET/CT评估RCC患者的SUVmax能够预测其OS。

      上述研究结果表明,18F-FDG PET/CT所提供的SUVmax是评价晚期RCC预后的一个有用指标,它的早期变化可以反映肿瘤靶向药物的疗效,有助于筛选出对特定靶向药物不敏感的患者,可以及时改变治疗策略。

    • SUVmax仅显示恶性肿瘤对18F-FDG的摄取最高强度,不能反映肿瘤的整体代谢情况,为了进一步反映肿瘤的整体生物学特征,近年来越来越多学者开始研究TLG和MTV这两个代谢参数。

      MTV是指肿瘤中代谢活性较高的组织体积,即ROI内所有大于SUVmax阈值的肿瘤组织之和,反映代谢活跃的肿瘤细胞数量。选定SUVmax阈值后,由计算机自动计算MTV,目前其最常用的阈值为SUVmax=2.5和>50% SUVmax。对同一种恶性肿瘤来说,肿瘤体积越大,对靶向药物的抗药性越强,且肿瘤细胞发生转移的可能性就越大,MTV将肿瘤的功能代谢与体积相结合,较SUVmax更能反映肿瘤的整体负荷。TLG是基于MTV计算出来的另一个参数(TLG=MTV×SUVmean[33],它结合了肿瘤代谢体积和代谢水平的半定量参数,能够反映肿瘤葡萄糖代谢量的总和。肿瘤的整体负荷可以通过原发肿瘤、淋巴结和远处转移的MTV或TLG的总和来评估。

      已有相关研究结果证实了MTV和TLG在复发和难治性霍奇金淋巴瘤[34]和晚期非小细胞肺癌[33]预后评估中的价值。Yoon等[35]指出,TLG是mRCC的重要预后因子,TLG<160 g的患者的平均生存时间明显长于TLG160 g的患者。Hwang等[36]研究结果表明,MTV和TLG是预测mRCC患者PFS和OS的独立预后因素,高MTV或TLG患者的临床疗效比低MTV和TLG患者差。此外,MTV和TLG可以为抗血管内皮生长因子靶向治疗的临床高危mRCC患者提供额外的预后信息。

    • SUVmax、MTV和TLG等半定量参数在评估mRCC靶向治疗疗效及预后中的价值已得到肯定,但其作为生物学标志物的作用尚未被纳入标准,目前仍有诸多局限性和不足之处。

    • 18F-FDG是临床最常用的放射性示踪剂,属于葡萄糖类似物,其被细胞摄取和代谢的前一阶段与葡萄糖相似。首先通过细胞膜表面的GLUT转运到细胞内,然后经己糖激酶的作用,磷酸化生成18F-FDG-6-磷酸盐。18F-FDG-6-磷酸盐既不能继续参与糖代谢反应,又不能自由进出细胞膜,从而滞留在细胞内[37]。目前发现的GLUT有5种亚型,分别为GLUT-1~GLUT-5,其中GLUT-1对18F-FDG的摄取起主要作用[38]。但由于肾透明细胞癌占RCC的绝大部分,而肾透明细胞癌细胞的GLUT-1表达、线粒体内己糖激酶活性以及葡萄糖代谢水平均较低,而18F-FDG-6-磷酸盐的分解酶较多,导致18F-FDG在肾癌组织中的摄取较少或者不摄取[39],且18F-FDG经泌尿系统生理性排泄使肾脏本底放射性摄取增加,可能会掩盖实际存在的微小病变,引起假阴性结果。另外某些炎性病变和良性肿瘤也会出现对18F-FDG的高摄取,从而导致PET/CT出现假阳性结果。多项研究发现,18F-FDG PET/CT对原发性RCC的诊断存在局限性,但对转移灶及复发灶诊断的灵敏度较高,原因之一可能是转移灶及复发灶的探测不受尿液排泄的干扰[40-41]。由于肿瘤细胞对18F-FDG的摄取与细胞的生物学特性有关,故对于原发灶及转移灶的放射性摄取是否存在差异,目前的研究尚无一致性结论。徐白萱等[41]发现,转移灶阳性均见于原发灶阳性者,这提示原发灶和转移灶的生物学特性基本趋向一致,但该研究中也发现了RCC切除后肺转移灶阴性而骨转移灶阳性的患者,这提示肿瘤转移过程中生物学特性可能发生变异,有待于进一步的前瞻性研究去证实。

    • 有研究结果发现,不同肾细胞组织学亚型之间的基线SUVmax有一定差异,这些差异表明,肾细胞亚群在生物学行为和代谢方面存在显著异质性[42]。因此,如果将来对18F-FDG PET/CT在RCC中的作用进行研究,组织学上应该保持一致。

    • Kayani等[43]发现,使用舒尼替尼治疗患者疾病的进展时间与肿瘤对18F-FDG的摄取程度呈负相关。该研究结果显示,18F-FDG PET/CT显像在第16周显示有12例为PD,其中有10例在第4周的18F-FDG PET/CT上显示对治疗产生了初始反应。这说明第16周的18F-FDG PET/CT随访结果与患者的实际治疗效果更相符,而不是在早期的第4周。Vercellino等[29]也发现,与治疗前的PET/CT显像相比,仅中期PET/CT监测舒尼替尼治疗晚期RCC无临床价值。因此,目前关于行PET/CT扫描的最佳时间点也存在争议,有待更多研究来确定。

    • 过去,PET/CT在肿瘤中的应用主要通过测量SUVmax、MTV和TLG等半定量指标进行分析,但其临床价值有限,且影响SUVmax等半定量参数测定结果的因素较多,如扫描仪校准、机器与注射时间之间的时钟同步、患者体重、空腹血糖水平、图像采集时间、图像重建算法、部分容积效应和ROI定义等,导致疾病诊断相关的半定量参数界值在不同研究中尚存在一定分歧。在Ueno等[10]提倡的新标准中,将PR定义为SUVmax的降低≥20%。而Kayani等[43]评估RCC对舒尼替尼治疗的反应时,定义的SUVmax临界点为20%,并在16周后通过评估成功预测了疾病进程。近年来,有关肿瘤PET/CT图像纹理分析的研究逐渐增多,图像纹理分析是指借助计算机获取人类肉眼观察不到的影像纹理信息并进行统计或建模分析,可更准确地评估疗效和预后,应用前景更广泛,但是目前尚处于小规模试验的探索阶段。

    • 由于PET/CT的辐射剂量来自显像剂产生的内照射和CT的X射线外照射,因此与单独部位普通CT扫描相比,患者所接受的有效辐射剂量更大[44]。而与多普勒超声及CT扫描相比,PET/CT扫描所需要的经济及时间成本更多。且PET/CT发展的时间较短,经验不足,很多临床数据缺乏准确的验证,使其有效性受到较多质疑。

    • 现有证据表明,与其他检查相比,PET/CT可以更好地评估治疗反应与预后,是RCC靶向治疗中应用前景最广泛的“影像学生物标志物”[30-32]。其可以为临床决策提供有用的信息,这些信息有助于筛选出对特定靶向药物不敏感的患者,并成为今后临床研究的基础。但其作为评估RCC靶向治疗效果的生物学标志物还未被纳入标准,目前仍有诸多问题尚未解决。因此,需要更大样本量的前瞻性研究来验证早期结果并使评价过程标准化,然后才能用于帮助RCC患者确定个体化治疗策略。相信随着进一步的深入研究,更多新型显像剂的出现以及影像处理技术的发展和应用,PET/CT在RCC的疗效及预后评估中会发挥更大作用。

      利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。

      作者贡献声明 周春燕负责文献的分析与综述的撰写;段东负责综述的修改与审阅。

参考文献 (44)

目录

    /

    返回文章
    返回