弥漫性大B细胞淋巴瘤预后因素研究进展

汪太松 乔文礼 邢岩 赵晋华

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弥漫性大B细胞淋巴瘤预后因素研究进展

    通讯作者: 赵晋华, zhaojinhua1963@126.com

The progression of prognostic markers in diffuse large B cell lymphoma

    Corresponding author: Jinhua Zhao, zhaojinhua1963@126.com
  • 摘要: 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤,具有高度异质性,识别高危患者尤为重要,目前已经发现多种因素影响其预后。笔者根据国内外的研究进展,从临床特征、分子生物学特征和PET/CT多方面对影响DLBCL患者预后的因素进行综述。
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-02-22
  • 刊出日期:  2020-03-01

弥漫性大B细胞淋巴瘤预后因素研究进展

    通讯作者: 赵晋华, zhaojinhua1963@126.com
  • 上海交通大学附属第一人民医院核医学科 200080

摘要: 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤,具有高度异质性,识别高危患者尤为重要,目前已经发现多种因素影响其预后。笔者根据国内外的研究进展,从临床特征、分子生物学特征和PET/CT多方面对影响DLBCL患者预后的因素进行综述。

English Abstract

  • 弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型。 在过去的20年里,得益于利妥昔单抗的应用,DLBCL的预后有了明显的改善[1-2]。目前DLBCL的标准化疗方案是利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松组成的组合方案(rituximab plus cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone,R-CHOP),常规化疗间隔21 d。除了R-CHOP方案外,剂量调整的依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、米替尼和泼尼松联合利妥昔单抗化疗方案已被推荐治疗纵隔大细胞淋巴瘤和双重打击淋巴瘤(double hit lymphoma,DHL)。尽管治疗方法已经有了很大进步,但由于DLBCL高度的异质性,仍有近30%的患者无法被治愈[3]。因此,如果能早期发现治疗效果差、复发风险高的患者,及时改变治疗方案,可能会改善这些患者的预后。目前已经发现多个因素可影响DLBCL患者的预后,我们对此进行总结,并重点介绍PET/CT的预后价值。

    • 国际预后指数(international prognostic index,IPI)是基于临床因素的预测方法,被认为是 DLBCL患者预后预测的“金标准”,预测因子包括年龄>60 岁、Ann Arbor分期为Ⅲ期或Ⅳ期、结外病变1处以上、体能状态评分和血清乳酸脱氢酶升高。周剑峰和黄伟[4]按IPI评分将患者分为低危、低中危、中高危、高危4组,5年总生存率(overall survival,OS)分别为75%、51%、43%和26%。IPI作为DLBCL最常用的预后分层指标,在应用利妥昔单抗后,其对中高危和高危患者的分层能力显得不足[5]。因此,在IPI 的基础上,发展出了年龄调整的IPI(age-adjusted international prognostic index,aa-IPI)和美国国家综合癌症网络IPI(national comprehensive cancer network-international prognostic index,NCCN-IPI)用于 DLBCL的预后分层。宋佳琳等[6]回顾性分析311例初诊DLBCL患者的临床资料,对比了IPI、aa-IPI、NCCN-IPI预测预后的价值,结果表明,与IPI相比,NCCN-IPI对R-CHOP方案治疗的DLBCL患者有较好的预后分层能力,低危、中低危和中高危患者的5年OS分别为96%、83%和66.5%,而aa-IPI对较年轻的DLBCL患者的预后分层能力更佳。尽管IPI、NCCN-IPI和aa-IPI对DLBCL患者预后的预测有重要价值,但它们都忽视了疾病的分子异质性和病理生物因素。而且,目前对于高危和低危患者是否应该采取不同的治疗方法仍存在争议。

    • DLBCL的组织形态学亚型与预后有关。中心母细胞亚型是DLBCL最常见的形态学变异,表现为细胞质较少的中到大型淋巴细胞。免疫母细胞亚型的定义为免疫母细胞数量大于90%[7]。Ott等[8]研究表明,免疫母细胞亚型的无事件生存率(event-free survival,EFS)和OS相对较差,中心母细胞亚型的3年EFS和OS高于免疫母细胞亚型(EFS:58% vs. 41%,P=0.002;OS:73% vs. 59%,P=0.069),免疫母细胞亚型是EFS的独立预测因子。这些预后的差异可能是由于肿瘤细胞的起源不同引起的[9]。CD30阳性的间变性大细胞亚型同其他DLBCL具有类似的特征,但5年OS较低,仅为33%[10]

      其他少见的形态学亚型,如富含T细胞和(或)组织细胞大B细胞淋巴瘤,占DLBCL 的1%~3%[11],其具有较强的侵袭性,常伴有B症状、高分期以及脾脏、肝脏、骨髓浸润。蒽环类化疗方案治疗富含T细胞和(或)组织细胞大B细胞淋巴瘤的效果较差,增殖指数Ki-67>80%的患者对于免疫化疗的反应较差,生存时间较短[12]。浆母细胞淋巴瘤是非常少见的DLBCL形态学亚型,主要发生于免疫缺陷的患者,如艾滋病阳性或老年患者。浆母细胞淋巴瘤患者在初期可能对治疗有反应,但其复发率高,总体预后差,平均生存时间为12~15个月[13]

    • 淋巴瘤细胞起源分型的“金标准”是基因表达谱(gene expression profile,GEP)。根据GEP分型,DLBCL原则上可分为3种分子亚型:生发中心B细胞样(germinal center B cell like,GCB)、活化B细胞样和原发纵隔B细胞淋巴瘤。环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松组成的组合方案或R-CHOP方案治疗后,3种分子亚型的治疗效果不同, GCB型的预后明显优于non-GCB型,是DLBCL独立的预后因素,不受IPI影响[14]。但是GEP分型对标本和技术的要求非常高,不利于临床推广[15]。为了提高分子亚型分类的可行性,Hans等[16]研究根据CD10、Bcl-6和MUM13种免疫组化因子的表达将DLBCL分为GCB和non-GCB,结果显示,免疫组化法可以用来区分GCB型和non-GCB型,结果与GEP分型接近,高IPI评分和non-GCB型是独立的不良预后因素。目前,分子亚型的预后价值还存在争议。有研究提出免疫组化分型法不能反映分子亚型真正的预后价值[17]。Scott等[18-19]使用Lymph2Cx分析法对DLBCL进行分型,结果发现其与GEP分型高度一致且有良好的重复性,non-GCB型的预后比GCB型差。

    • MYC基因突变是DLBCL的不良预后因素。Savage等[20]报道MYC基因突变阳性和阴性的患者5年无进展生存期(progression free survival,PFS)分别为31%和66%(P=0.006,风险比3.28),5年OS分别为33%和72%(P=0.016,风险比2.98)。但是,MYC基因突变与其他预后因素联合分析结果显示,年龄和IPI仍有预后价值,这说明即便存在MYC基因突变,IPI评分低的年轻患者预后仍较好,MYC基因突变的预后价值仍需综合其他预后因素共同分析[21]

      MYCBCL-2BCL-6基因突变同时存在时,称为DHL;3种基因突变同时存在时,称为“三打击”淋巴瘤[22]。Hu等[23]研究结果显示,不论临床亚型和IPI评分如何,DHL的预后均较差。目前,DHL的治疗方法尚存在争议。一些回顾性研究显示,DHL患者可以从强化化疗方案,如依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、米替尼和泼尼松联合利妥昔单抗化疗方案中受益,可以完全缓解或获得较长的PFS[24]。Landsburg等[25]研究结果发现,与MYCBCL-2双表达相比,MYCBCL-6双表达的患者预后更差,其复发率接近50%,OS只有14.5个月。MYC扩增没有预后价值[26]

    • Li等[27]以254例初诊DLBCL患者为研究对象,研究治疗前血清D-二聚体的预后价值,结果发现当以1.6 μg/mL 作为D-二聚体的阈值时,D-二聚体≥1.6 μg/mL的患者OS明显较<1.6 μg/mL的患者差(31.7% vs.79.15%,P<0.001),治疗前血清D-二聚体是简单有效的DLBCL预后预测因子。Mu等[28]对中性粒细胞淋巴细胞比值在DLBCL患者中的预后价值进行了系统回顾和Meta分析,认为中性粒细胞淋巴细胞比值高的患者的PFS、EFS和OS较比值低的患者差。

    • 部分研究结果显示,治疗前的18F-FDG PET/CT代谢参数,如SUVmax、肿瘤代谢体积、总肿瘤代谢体积和糖酵解总量(total glycolysis,TLG)是DLBCL的预后因子,上述参数低的患者的PFS和OS优于高的患者,尤其是TLG的预后价值更高[29-30]。但也有研究结果显示,治疗前18F-FDG PET/CT 的SUVmax、肿瘤代谢体积和TLG的预后价值尚不明确,尤其是对于Ⅲ~Ⅳ期的DLBCL患者[31-32]。Decazes等[33]提出了2种新的治疗前18F-FDG PET/CT代谢参数:肿瘤总表面积和肿瘤体积表面积比值。ROC曲线分析发现,肿瘤体积表面积比值拥有较高的特异度(0.797),多因素COX分析表明,肿瘤体积表面积比值是DLBCL患者独立的预后因素,联合总肿瘤代谢体积、IPI和化疗方式能够提高预后价值。

    • 中期PET/CT是指在化疗2~4个疗程后进行的PET/CT检查。研究结果显示,中期PET/CT对霍奇金淋巴瘤有重要的预后价值,是霍奇金淋巴瘤患者PFS和OS的独立预后因素[34]。2014年,恶性淋巴瘤成像工作小组国际会议的共识指出,中期PET/CT可以用于判断侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的预后,是霍奇金淋巴瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤强有力的预后指标,优于国际预后评分和IPI[35]。但是,中期PET/CT对DLBLC的预后价值目前仍存在争议。

      Haioun等[36]以90例初诊DLBCL患者作为研究对象,在治疗前和2个疗程化疗后分别行18F-FDG PET/CT检查,结果显示,中期PET/CT阴性患者在治疗结束后的完全缓解率为83%,2年EFS为82%;而阳性患者的完全缓解率为58%,2年EFS仅为43%,二者之间的差异有统计学意义。中期PET/CT在 IPI评分低危和高危组中均有预后价值且为独立预后因素。Safar等[37]研究了112例初诊DLBCL患者,所有患者在治疗前及2个疗程化疗后行PET/CT检查,结果发现,无论是采用视觉分析法还是SUVmax变化值分析法,中期PET/CT阴性患者的3年PFS和OS均优于阳性患者,反驳了那些认为在利妥昔单抗时代中期PET/CT价值有限的观点。江茂情等[38]回顾性分析了185例初诊DLBCL患者4个疗程化疗后的中期PET/CT预后价值,结果显示,中期PET/CT显像阴性组和阳性组的2年PFS分别为82%和24%,OS分别为90%和51%,差异均有统计学意义(均P<0.01),因此中期PET/CT能有效评估DLBCL患者的预后。但是,这些回顾性研究的结果还需要前瞻性研究更好地证明。

      目前已有多项关于DLBCL 中期PET/CT预后价值的前瞻性研究[39-43],但这些研究在PET/CT检查时间和图像的解读方法上缺乏一致性。在一项以高分期DLBCL患者为研究对象的前瞻性研究中,中期PET/CT检查在蒽环类化疗2~3个疗程后进行,图像解读采用国际协作项目评估标准,中期PET/CT阴性患者的PFS优于阳性患者,OS无明显差异;但是,治疗后的PET/CT结果与PFS和OS明显相关(P<0.001)[39]。相似的研究陆续报道,但因化疗疗程和中期PET/CT结果的解读方法不同,研究结果缺乏可比性[40-42]。需要注意的是,Moskowitz等[43]的前瞻性研究强调中期PET/CT阳性并不意味着病情会持续进展。在这项研究中,4个疗程R-CHOP方案化疗后,中期PET/CT阴性的患者再行3个疗程异环磷酰胺、足叶乙甙、卡铂方案化疗,中期PET/CT阳性的患者进行再次活检,活检结果为阴性的患者再接受3个疗程异环磷酰胺、足叶乙甙和卡铂方案化疗,活检阳性患者在自体干细胞移植后再行上述化疗。结果显示,中期PET/CT结果与治疗效果并不相关,中期PET/CT阳性但活检阴性患者的PFS和中期PET/CT阴性患者相同(P=0.27),这提示我们需要注意中期PET/CT的假阳性问题。

      已有的研究得出的中期PET/CT预后价值不完全相同,这反映了不同诊断医师对中期PET/CT图像的诊断标准不同、相互之间的重复性差[44]。美国东部肿瘤协作组的研究结果显示,即使使用同一标准,不同的核医学医师对中期PET/CT图像也会有不同的解释[44-45]。一些研究将2个疗程化疗和4个疗程化疗后的患者同时纳入研究,增加了结果解释的复杂性。而且,并不是所有研究都使用标准的一线化疗方案。2009年,淋巴瘤中期PET/CT工作组在多维尔制定了一个简单、可重复的标准,用来解释中期PET/CT的结果[46]。Deauville标准采用5分法定义中期PET/CT阳性或阴性,与国际协作项目评估标准相比,其可以提高诊断的准确率。其他的评估方法还有SUV差值或变化率法,以中期和基线PET/CT SUVmax差值(ΔSUV)或变化率(ΔSUV%)作为评估标准,可降低假阳性率,提高诊断医师之间的重复性[40-42, 47]

      目前,中期PET/CT疗效评估指南也进行了更新,其肯定了Deauville标准能提高视觉分析的准确性,但还需要更多的临床试验来证实[35]。后来出现的Lugano标准比国际协作项目评估标准有更好的预后预测价值,并被推荐为目前正在进行或将要开展的PET临床研究的评估方法。虽然大部分研究结果显示中期PET/CT能够早期预测患者的预后,但是,中期PET/CT的结果解释和指导治疗的能力仍需要进一步研究。

    • Yoo等[48]以106例初诊的DLBCL患者为研究对象,研究常规影像学方法和门诊随访在淋巴瘤复发监测中的作用,结果发现治疗后PET/CT阴性患者的复发率为14.2%,3年PFS和OS分别为86.4%和93.6%。Hong等[49]研究结果发现,治疗后PET/CT阴性的DLBCL患者的复发率为11%,3年PFS和OS分别为85%和90%。Bolshinsky和Nabhan[50]对DLBCL治疗后18F-FDG PET/CT的预后价值的研究进行系统回顾,结果发现治疗后PET/CT诊断为完全缓解的患者的复发率为7%~20%,总体加权比例为13.7%,因此R-CHOP方案治疗后PET/CT阴性患者存在复发的可能,治疗后PET/CT的预后价值仍有局限性,不能作为治疗效果的唯一评判标准。

    • 总之,DLBCL预后的相关因素较多,但目前多为单类型的预后因素研究,热门研究中期PET/CT的评估标准尚需要统一。新的预后因素(如肿瘤微环境、乙型肝炎病毒感染、新预后模型和分子生物学指标)正在研究当中。期待多因素、多中心的前瞻性研究来确定最具价值的预后方法,更好地评估患者的预后。

      利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。

      作者贡献声明 汪太松负责文献的查阅和综述的撰写;乔文礼、邢岩负责文献的筛选和分析;赵晋华负责综述的审阅。

参考文献 (50)

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