骨靶向放射性核素治疗肺癌骨转移疼痛的研究进展

何平 杜明华

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骨靶向放射性核素治疗肺癌骨转移疼痛的研究进展

    通讯作者: 杜明华, njdmh@aliyun.com

Research progress in bone-targeting radionuclides in the treatment of bone metastases from lung cancer

    Corresponding author: Minghua Du, njdmh@aliyun.com
  • 摘要: 肺癌骨转移是肿瘤晚期的常见并发症,患者由于严重的疼痛往往导致生活质量下降,且易出现与骨骼相关的不良事件,如病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等。针对轻、中度骨转移引起的疼痛可以采用常规止痛、镇痛和外部照射放疗。但在全身多处转移和疼痛严重的情况下,以上3种方法的疗效都不好,且不良反应严重。而某些放射性核素能够特异性地被活性增高的成骨细胞摄取,并且能较长时间滞留于骨组织中。因此,使用一些新型骨靶向放射性核素,如89Sr、153Sm和186Re等进行系统性的治疗成为新型方式,为肺癌骨转移疼痛的治疗提供了更多的靶点和安全有效的手段。
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-01-29
  • 刊出日期:  2020-03-01

骨靶向放射性核素治疗肺癌骨转移疼痛的研究进展

    通讯作者: 杜明华, njdmh@aliyun.com
  • 江苏省中医院核医学科,南京 210029

摘要: 肺癌骨转移是肿瘤晚期的常见并发症,患者由于严重的疼痛往往导致生活质量下降,且易出现与骨骼相关的不良事件,如病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等。针对轻、中度骨转移引起的疼痛可以采用常规止痛、镇痛和外部照射放疗。但在全身多处转移和疼痛严重的情况下,以上3种方法的疗效都不好,且不良反应严重。而某些放射性核素能够特异性地被活性增高的成骨细胞摄取,并且能较长时间滞留于骨组织中。因此,使用一些新型骨靶向放射性核素,如89Sr、153Sm和186Re等进行系统性的治疗成为新型方式,为肺癌骨转移疼痛的治疗提供了更多的靶点和安全有效的手段。

English Abstract

  • 骨转移是肿瘤晚期的常见并发症,特别是前列腺、乳腺和肺部的肿瘤[1]。骨转移患者由于严重的疼痛往往导致生活质量下降,且易出现与骨骼相关的不良事件,如病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等。针对骨转移疼痛的治疗通常包括常规止痛、镇痛和外部照射放疗[2]。轻、中度和局限性的骨痛可以根据世界卫生组织疼痛阶梯方案使用止痛药[3]。持续性、较严重的疼痛可以采取外部放疗。然而,外部放疗由于重复使用后会引起骨髓和胃肠道放射性不良反应的累积、不能适用于全身多处转移的情况,临床应用受到限制。

    某些放射性核素能够特异性地被活性增高的成骨细胞摄取,并且能较长时间滞留于骨组织中。因此,使用骨靶向性的放射性核素进行系统性的治疗成为另一种替代方式,特别是对于那些存在广泛骨转移的患者,该方法在临床上的使用已经超过30余年。目前,对于前列腺癌骨转移的放射性核素治疗已经相当成熟,其不良反应小、耐受性好[4],而其他类型的肿瘤临床证据则相对较少[5]

    Cochrane循证医学协作网提供的一项研究证据表明,放射性同位素治疗能够缓解转移性骨痛对不同类型的肿瘤并没有区别,一些新型的骨靶向放射性核素(如89Sr、153Sm、186Re等)已被用于治疗肺癌骨转移导致的疼痛[6]。笔者就骨靶向放射性核素治疗肺癌骨转移疼痛的临床研究进行综述。

    • 89Sr发射β射线,能量1.46 MeV,物理半衰期为50.5 d左右,组织中最大粒子的放射范围约为6.67 mm。生物分布学研究显示,89Sr在肿瘤侵犯与正常骨中的分布比为10∶1,病变骨组织与正常骨组织的摄取比为2∶1~25∶1[7]。其主要经肾脏代谢,生物半衰期在正常骨组织中约为14 d,而在转移灶中则超过50 d。89Sr可有效地杀灭肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡[8]。目前认为其止痛的可能机制:① 89Sr治疗使瘤体缩小,减轻了受累骨膜和骨髓腔的压力;②辐射生物学效应干扰了神经末稍去极化的过程,影响了疼痛信号的传导;③辐射生物学效应抑制缓激肽和前列腺素等炎性疼痛介质的产生[9]

    • 耿向群[10]使用89Sr治疗肺癌骨转移患者120例,按照150 MBq/人确定给药剂量,观察其临床疗效(依据癌性病灶的变化)、评价止痛效果(依据疼痛频率、疼痛程度、疼痛得分及病理类型与疗效的关系),结果显示:治疗后6个月内,20例患者疼痛症状消失,轻度疼痛例数增加;患者疼痛频率明显下降;疼痛评分由(7.80±3.50)分降至(4.10±2.21)分;病灶的数目或大小减少30%以上者占40%(48例);在不同病理类型的肺癌之间,各项指标无明显差异。

      范义湘等[11]研究了65例经89Sr治疗的肺癌骨转移患者,每次使用相同的标准剂量148 MBq,观察指标包括:①随访治疗前后患者的疼痛程度及疼痛发作频率,分别赋予量化值并获得疼痛评分;②根据治疗前后骨显像显示的病灶大小或数目的变化,对病灶疗效进行分级;③检测血清癌胚抗原和神经元特异烯醇化酶治疗前后的水平变化;④采用治疗后WBC和血小板水平的变化评估不良反应。经过半年的治疗,总的疼痛缓解率为76.9%(50/65),其中23.1%(15/65)患者疼痛完全消失。疼痛评分从治疗前的(7.4±3.6)分下降至治疗后的(5.2±3.1)分,差异有统计学意义(t=2.927,P<0.01)。骨转移灶完全消失7例,缩小15例,总有效率为33.8%。血清癌胚抗原水平从(32±26) μg/L显著下降至(21±13) μg/L(t=3.030,P<0.005),神经元特异烯醇化酶水平从(26±21) μg/L下降至(14±8) μg/L(t=4.272,P< 0.001)。WBC和血小板水平1个月后降至最低,分别为28.8%和19.8%,但3个月后大多数患者(86.1%,56/65)两项指标都恢复至正常水平。该研究结果提示,89Sr可以有效缓解肺癌患者骨转移的疼痛,提高患者的生活质量,不良反应轻微。郑航等[12]研究纳入了126例患者,结果显示,89Sr治疗6个月后疼痛缓解率为70.6%(89/126),其中25例(19.8%)疼痛完全消失(U=5.361, P <0.01)。疼痛评分从治疗前的(7.54±3.29)分下降至治疗后的(4.19±4.38)分,差异有统计学意义(t=6.865,P<0.001);57(25%)例患者骨转移病灶的数量和大小明显下降,总有效率为45.2%(57/126);腺癌、鳞癌、未分化癌和鳞腺癌4种不同肺癌病理类型之间的疗效无明显差异。另一项研究得出的结论与前二项研究也类似,减轻骨转移疼痛的总有效率为73.3%(22/30),其中5例(16.6%)疼痛完全消失,16例(53.3%)骨转移灶减少[13]

    • 双膦酸盐是一种内源性焦膦酸盐类似物,可与骨表面的羟膦灰石强有力地结合,抗骨重吸收,是重要的骨转移治疗剂,其作用机制与直接抑制破骨细胞的黏附、分化,阻碍其介导的骨吸收有关[14]。双膦酸盐已被证实可有效治疗骨质疏松、骨重吸收加速性疾病和肿瘤相关的骨并发症[15]。临床上常用的为第一代、第二代及第三代双膦酸盐药物。第一代双膦酸盐药物以氯屈膦酸二钠为代表,第二代以帕米膦酸二钠为代表,第三代则包括伊班膦酸钠和唑来膦酸钠等。

    • 2018年的一项研究采用唑来膦酸钠联合89Sr治疗无症状非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)骨转移,该研究纳入了105例患者,按简单随机方法分为3组,每组均为35例。A组为89Sr联合唑来膦酸钠治疗组;B组为单独89Sr治疗组;C组为单独唑来膦酸钠治疗组。观察了首次骨相关事件(skeletal-related events,SREs)的发生时间和总生存率。治疗12个月后,A组至首次SREs的中位时间为14个月(95%CI为11.8~16.2个月),B和C组分别为9个月(95%CI 为7.6~10.4个月)和11个月(95%CI 为9.4~12.6个月),A与B、C两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。A组的总生存时间为16个月(95%CI 为14.9~17.1个月),B组和C组分别为11(95%CI 为9.9~12.1个月)和12个月(95%CI 为10.6~13.4个月),A与B、C两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)[16]。该研究结果提示89Sr联合唑来膦酸钠与二者单独使用比较,可显著延迟NSCLC骨转移患者首次SREs的发生时间,延长生存期和降低SREs的累积发病率。

      另一项研究使用89Sr和伊班膦酸钠联合应用,其疼痛有效率和生活质量改善率分别为86.7%和93.3%,优于单药治疗,且差异均有统计学意义(均P<0.05)[17]

    • 梁忠等[18]比较了89Sr单药、帕米膦酸二钠单药以及二者联合用药对NSCLC骨转移疼痛的疗效,结果显示:治疗后1个月联合用药组与单独用药组比较,差异有统计学意义(P< 0.05),但单独用药组之间的比较差异无统计学意义(P>0.05)。

    • 董占飞等[19]的研究使用89Sr、99Tcm-MDP和唑来膦酸钠3种药物。该研究将95例肺癌骨转移的患者随机分为对照组、治疗组A和治疗组B,每组均使用89Sr治疗。在此基础上,治疗组A和治疗组B分别联用99Tcm-MDP和唑来膦酸钠,结果显示:治疗组A和治疗组B的总疼痛缓解率分别为81.25%和83.33%,对照组仅为57.58%,差异有统计学意义(P<0.05),但治疗组的不良反应并没有明显增加(P>0.05)。该研究结果提示,89Sr联合99Tcm-MDP或唑来膦酸钠较单药治疗可以明显改善肺癌骨转移患者疼痛的疗效。

    • 一项研究纳入了67例肺癌骨转移的患者,分为3组:19例使用89Sr治疗、28例使用氯屈膦酸二钠治疗、20例使用89Sr联合氯屈膦酸二钠治疗,结果显示:89Sr组的总疼痛缓解率为84.2%,氯屈膦酸二钠组为80.4%,联合用药组为90.0%,3组之间差异无统计学意义( P >0.05)。89Sr组治疗骨转移灶的疗效为15.7%,氯屈膦酸二钠组为10.7%,联合用药组为45.0%,联合用药组的疗效显著高于其他两组(P<0.05);89Sr组的生活质量改善率为47.3%,氯屈膦酸二钠组为42.8%,联合用药组为80.0%,联合用药组显著高于其他二组(P<0.05);3组的不良反应均比较轻微[20]。可见,使用89Sr联合氯屈膦酸二钠治疗骨转移灶有更好的效果,耐受性良好,并可提高患者的生活质量。

    • 邵珊珊等[21]采用89Sr联合唑来膦酸治疗NSCLC患者骨转移的疼痛,经过2个月的治疗后,89Sr联合唑来膦酸组的骨痛反应情况(有效率88% vs. 64%)和病灶消退情况(有效率48% vs. 24%)明显优于放疗联合唑来膦酸组,且差异均有统计学意义(均P<0.05)。

    • 张云平等[22]观察了89Sr联合鲑鱼降钙素治疗肺癌患者骨转移疼痛的疗效,随访6个月后,结果发现,联合用药组治疗骨疼痛的总有效率(94.4%)高于单用鲑鱼降钙素组(62.5%),且差异有统计学意义(P<0.01)。

    • 153Sm由反应堆制备,通过中子轰击浓缩的152Sm氧化物产生,半衰期约为46.3 h,发射β和γ射线,β射线在组织内的平均射程为0.6 mm,最大射程为2~3 mm;与乙二胺四亚甲基膦酸盐(ethylene diamine tetra methylene phosphonate,EDTMP)形成稳定的复合物,从而获得较高的趋骨性[23]。静脉注射153Sm-EDTMP后骨组织吸收迅速,平均吸收时间为5.5 min,经过肾脏清除。注射后8 h血浆清除率为50%,根据不同肿瘤的转移程度,骨组织吸收率为55%~75%[24]153Sm-EDTMP复合物不良反应包括轻微的骨髓毒性、WBC和血小板计数暂时性降低10%~40%,6~8周后恢复正常[25]

      使用153Sm针对肺癌人群的临床研究较少,并且没有随机对照试验。Ratsimanohatra等[26]报道了一个病例队列研究,该队列纳入了6例肺癌骨转移的患者,使用153Sm-EDTMP治疗,结果显示疼痛程度和止痛药的剂量都无显著改善。

      而另一项随机对照研究,将105例有不同程度骨痛的肺癌骨转移患者分为对照组30例(仅采用止痛治疗)、化疗组53例、化疗联合153Sm-EDTMP组22例。结果显示:对照组、化疗组和化疗联合153Sm-EDTMP组的疼痛缓解有效率分别为26.7%、41.5%和86.4%,而患者生存期分别为2.5个月、4.5个月和7.5个月[27]。该研究结果提示,153Sm-EDTMP对轻、中、重度肺癌骨转移疼痛的治疗均有效,且能提高患者的生活质量和延长生存期。

      舒斌等[28]研究针对小细胞肺癌和NSCLC骨转移的患者,该研究纳入了168例经病理或细胞学结果确诊的肺癌骨转移疼痛患者,所有患者进行1~3次153Sm-EDTMP内照射治疗,剂量为29.6~37.0 MBq/kg,结果显示:治疗有效率为65.4%,其中完全缓解为21.4%、部分缓解为44.0%、无效率为34.5%。小细胞肺癌的治疗有效率为54.8%,NSCLC的治疗有效率为67.9%,二者差异无统计学意义。治疗不良反应轻微,仅有15.6%(26/168)的患者出现不同程度的WBC、血小板和血红蛋白水平的下降。

    • 一项回顾性研究比较了89Sr和153Sm-EDTMP对肿瘤转移性骨痛的疗效。该研究纳入了27例患者,其中前列腺癌16例、乳腺癌5例、肺癌6例,随访时间为(11.5 ±6.3)个月。89Sr的治疗剂量为150 MBq,153Sm-EDTMP的治疗剂量为37 MBq/kg。结果显示,两组患者疼痛评分均有所下降,差异无统计学意义,肿瘤指标和骨转移灶无明显变化。治疗后血小板和WBC水平下降发生率分别为33.3%和18.5%,但在6周后均恢复正常[29]。该研究结果提示,89Sr和153Sm-EDTMP对于肺癌骨转移患者的疼痛均有治疗效果,二者之间差异无统计学意义。

    • 一项较早期的回顾性研究分析了以化疗为主的综合治疗对肺癌骨转移患者疼痛的疗效。该研究纳入了36例患者,其中鳞状细胞癌12例、腺细胞癌18例、小细胞未分化癌5例和大细胞未分化癌1例,均伴有不同程度的疼痛。疼痛分级按世界卫生组织标准分为Ⅰ级17例、Ⅱ级13例和Ⅲ级6例。化疗采用以顺铂为主的治疗方案,同位素治疗采用153Sm-EDTMP,剂量为29.6 MBq/kg,静脉注射,每月1次,行2~4次治疗。双膦酸盐制剂使用帕米膦酸二钠。结果显示:单一化疗治疗疼痛的总有效率为62.5%(5/8),其中部分缓解率为50%(4/8)、明显缓解率为12.5%(1/8)、完全缓解率为0%(0/8)。化疗联合帕米膦酸二钠的总有效率为100%,其中明显缓解率为52.38%、完全缓解率为42.86%;化疗、帕米膦酸二钠和同位素联合应用,疼痛的完全缓解率为100%[30]。因此我们认为,以化疗为主的综合止痛可满足大多数患者的需要,放射性核素和帕米膦酸二钠联合治疗对骨转移疼痛有独特的作用,三者联用,不仅可协同作用和提高止痛效果,而且可延长止痛时间,提高患者的生活质量。

    • 186Re是一种发射β粒子的中等能量放射性核素,半衰期为89 h,与HEDP结合形成稳定的复合物186Re-HEDP。静脉注射后3 h骨摄取量达到峰值。肿瘤骨转移时,186Re-HEDP的平均生物半衰期为(45±6) h,骨摄取量与骨转移的严重程度成正比,主要经过肾脏代谢[31]

      Leondi等[32]采用病例队列研究分析186Re-HEDP治疗肺癌继发播散性骨转移患者引起疼痛的效果。该研究总共纳入了24例患者,所有患者在治疗前行CT骨扫描,排除溶骨性病变,然后使用186Re-HEDP进行治疗,剂量为1295 MBq,并随访8周。结果显示,治疗后疼痛指数由6.9±2.5下降至3.2±2.6。77%患者止痛药物的使用剂量减少,有4例患者停用止痛药,91%患者的生活质量明显改善,1例患者出现骨髓不良反应。

      另外两项纳入了肺癌骨转移疼痛患者的研究结果发现:186Re-HEDP的完全缓解率分别为35%和30%,低于其他类型的肿瘤,如膀胱癌、直肠癌和乳腺癌[33-34]

    • 放射性核素治疗能够缓解骨痛的机制至今尚未明确,肿瘤骨转移疼痛的病因可能包括机械和体液2种因素。机械因素包括直接的骨质破坏、微骨折、骨髓腔内压增高和骨膜牵拉。放射性核素治疗可使转移灶缩小或消失,因此能降低骨髓腔内压和骨膜牵拉刺激。但是这种效果需要一定的时间,且并不能完全解释放射性核素在使用48 h后就可出现疼痛缓解的情况,这种比较迅速的效果可能与放射损伤引起的细胞传导信号改变有关[25]

      放射性核素主要对骨髓有不良作用,患者可能在治疗后4~8周出现暂时性的骨髓抑制,一般经过3个月左右可完全或部分缓解。其恢复的程度与放射性核素的种类、使用剂量和骨髓本身有无损伤相关。

      临床使用骨靶向放射性核素治疗肺癌骨转移引起的疼痛应该严格掌握适应症及禁忌症,2014年,肺癌骨转移诊疗专家共识[35]指出,适应症包括:①骨转移肿瘤患者伴有明显骨痛;②经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理结果确诊的多发骨转移肿瘤,尤其是前列腺癌、乳腺癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚;③原发性骨肿瘤未能手术切除或残留者,或伴转移者;④WBC>3.5×109/L,血小板计数>80×109/L。禁忌症包括:①骨显像显示转移灶仅为溶骨型冷区;②严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者;③近期(6周内)进行过细胞毒药物治疗的患者。应注意的事项包括:①与最后一次化疗或放疗时间间隔一个月为宜;②因骨髓抑制风险较高且恢复较慢(约12周),治疗前需行血常规及肝肾功能等常规检查;③治疗前需得到CT或MRI、全身骨显像或行局部活检组织学证实为骨转移。

    • 综述所述,骨靶向性放射性核素(如89Sr、153Sm、186Re)均可有效治疗肺癌骨转移引起的疼痛,改善骨转移灶病变,提高患者的生活质量,且不良反应比较轻微,为肺癌骨转移疼痛的治疗提供了更多的靶点和安全有效的手段。但临床试验的样本量较少、随访时间短,因此前瞻性、双盲、随机、对照和大样本的循证医学临床研究将是今后发展的方向。

      利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。

      作者贡献声明 何平负责综述的选题、立意、撰写与文献的检索;杜明华负责综述的修改与审阅。

参考文献 (35)

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