Hcy 的体内代谢主要有再甲基化和转硫作用两条途径。再甲基化是 Hcy 接受甲基供体提供的一个甲基生成甲硫氨酸的过程，甲基供体为N-5甲基四氢叶酸（来源于叶酸）或甜菜碱，再甲基化需要甲硫氨酸合成酶、甲硫氨酸合成酶还原酶、甲基四氢叶酸合成酶和辅助因子维生素 B₁₂ 等的参与。转硫作用即 Hcy与丝氨酸在胱硫醚-β-合成酶的作用下生成胱硫醚，此过程需要辅助因子维生素B₆ 的参与。在正常情况下，80%的Hcy与蛋白质结合，只有小部分游离 Hcy 参与循环，因此血浆中 Hcy 的含量很少。影响Hcy代谢的因素包括以下几点。①遗传因素：遗传性甲基化异常会影响Hcy的代谢过程致使Hcy升高，最常见的是亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C667T点突变，第677位核苷酸由碱基T取代碱基C，该酶的耐热性及活性下降，其编码氨基酸由颉氨酸代替丙氨酸，使血清的叶酸浓度和红细胞计数降低，造成血浆Hcy 浓度升高^[5]。②年龄与性别：Hcy随年龄增长而升高，这是由于体内维生素B₆和维生素B₁₂的停留时间与年龄呈负相关。近年来的研究发现，HHcy有年轻化的趋势，是中青年脑卒中的独立危险因素^[6]。男性血浆Hcy浓度高于女性，且男性HHcy的发病率也明显高于女性，这与性激素对甲硫氨基酸代谢的影响、男性肌酐浓度较高和男性骨骼肌发达有关。③营养因素：Hcy代谢过程中所需的维生素B₆、维生素B₁₂和叶酸的缺乏可使酶的活性降低，从而使Hcy浓度升高^[7]。④饮食和药物：动物蛋白摄入过多可导致Hcy水平升高，蔬菜和水果，尤其是大豆类食物有助于降低Hcy。长期饮酒、大量吸烟或饮用咖啡等均可导致Hcy水平升高。某些药物，如避孕药、氨甲喋呤、卡马西平、苯妥英钠、茶碱和胰岛素等会通过不同途径使Hcy水平升高。⑤其他因素：甲状腺功能减退（简称甲减）、慢性肾脏疾病、肿瘤、恶性贫血、2型糖尿病和白血病等疾病均可导致Hcy水平升高。

甲亢患者的甲状腺激素分泌过多，基础代谢旺盛，细胞的更新速度和（或）代谢率加快，对各类维生素的需求相应增加，同时甲亢会增加心血管疾病发生的风险。有关Hcy与甲亢间关系的报道较少且研究结果也不完全一致，Colleran 等^[8]对21例Graves病患者的血清Hcy水平进行测定，结果表明游离甲状腺素（free thyroxine，FT₄）与Hcy水平和甲基丙二酸呈正相关，提示甲亢可能与叶酸和维生素B₁₂缺乏有关，这种缺乏可能导致临床上的HHcy。同时甲亢可引起Hcy的代谢改变，他巴唑（methimazole）具有降低血清Hcy水平的作用。也有研究者得出不一致的结论，Orzechowska-Pawilojc等^[9]对30例甲亢患者治疗前后的血浆Hcy、叶酸、TSH、FT₄和游离三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，FT₃）水平进行测定，结果表明，甲亢患者血浆总Hcy（total homocysteine，tHcy）水平低于对照组，叶酸水平较高，随着抗甲状腺药物的治疗，血浆tHcy水平明显升高，叶酸水平逐渐下降，并且甲亢组中的单变量分析结果表明，血浆tHcy水平与FT₃水平呈负相关。Nedrebø 等^[10]对112例甲亢患者治疗前后的血浆tHcy、叶酸、维生素B₁₂和核黄素的水平进行测定，结果表明，甲亢患者的血浆tHcy水平降低，且与叶酸、维生素B₁₂和核黄素呈负相关，与血清肌酐和年龄呈正相关。随着抗甲状腺药物的治疗，tHcy逐渐上升，叶酸、维生素B₁₂和核黄素水平明显降低。从以上研究结果可以看出，甲亢与Hcy水平的关系并没有统一结论，还需进行大量的前瞻性研究。

临床甲减常伴血清Hcy水平显著升高已得到国内外研究者的认可。肾小球滤过率降低和尿排泄量减少被认为是临床甲减Hcy水平升高的主要决定因素^[11]。关键酶（如MTHFR）和辅因子（如维生素B₆和维生素B₁₂）的活性降低也可解释甲减患者的Hcy升高^[12]。Zhou 等^[11]进行的Meta分析结果表明，Hcy 水平与甲减的严重程度相关，左甲状腺素钠片治疗有助于降低甲减患者的Hcy水平。Ozkan等^[13]观察了30只200~250 g白鼠的甲状腺功能、血浆Hcy水平、维生素B₁₂、叶酸和脂质水平，将白鼠分为甲减、甲亢和正常3组，结果发现，甲减组白鼠血浆tHcy水平明显高于正常组和甲亢组，这说明血浆tHcy水平与甲状腺激素呈正相关，但仍不能明确血浆tHcy水平与叶酸和维生素B₁₂之间的关系。Gołyński 等^[14]对10只健康犬和19只甲减犬的血清tHcy、叶酸、血清总T₄和FT₄水平进行测定，结果显示，与健康犬相比，甲减犬的tHcy水平升高，叶酸水平降低，甲减犬的tHcy与叶酸和FT₄水平呈负相关。Ziaee 等^[15]将60例甲减患者分为两组，并进行了双盲研究，A组口服左甲状腺素钠片（100~450 mg /d）, B组口服左甲状腺素钠片（100~450 mg /d）与叶酸（1 mg/d），连续观察2个月并测定两组治疗前后的Hcy水平，结果发现，左甲状腺素钠片可以降低患者的血清Hcy水平，联合叶酸治疗降低血清Hcy水平的效果更为显著。Kutluturk等^[16]测定了54例未经治疗的甲减患者的血清TSH、FT₄、Hcy、叶酸和维生素B₁₂水平，结果显示，甲减患者的Hcy水平高于健康者，随着甲状腺功能恢复正常，Hcy和叶酸水平也逐渐恢复正常。其他研究也得出了相似或相同的结论^[11,17-18]。Hcy是心血管疾病的独立危险因素^[3-4,19]，而甲减患者伴有HHcy对于临床心血管疾病的发生具有重要的预测价值。

CLT又称桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis，HT），是常见的甲状腺自身免疫性疾病。慢性炎症可导致氧化应激的发生与发展，从而消耗抗氧化物和氧化敏感物质（包括B族维生素和叶酸）产生HHcy^[20]。研究结果表明，Hcy和免疫炎症激活间可能存在双向联系，其中免疫炎症激活可能导致Hcy水平升高，Hcy可通过增强单核细胞对动脉壁的趋化性以及诱导多种细胞因子和促炎介质的转录起到促炎分子的作用^[21]。Cicone 等^[20]根据抗甲状腺抗体水平和炎性浸润程度将121例术后急性甲减患者分为HT组（26例）和非HT组（95例），检测患者的血清Hcy、TSH、FT₃、FT₄、总胆固醇、肌酐和维生素B₁₂水平等指标，结果表明，伴有HT患者的Hcy水平显著高于无HT的患者；血清TSH与Hcy水平无显著相关性，HT相关的免疫炎症状态可能导致了Hcy水平升高，甲减患者Hcy水平的升高可能主要由先前存在的免疫炎症状态所决定。Wang等^[22]对190例抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidaseantibodies，TPOAb）阳性患者的Hcy、TSH、维生素B₁₂和叶酸水平进行测定，结果显示，TPOAb或TgAb阳性患者的Hcy水平较正常对照组显著升高，TPOAb或TgAb阳性患者的Hcy水平与TSH、维生素B₁₂和叶酸水平无显著相关性。另有研究结果显示，CLT和亚临床甲减患者的TPOAb和Hcy同时升高提示可能存在隐匿性冠心病^[23]。明确CLT和HHcy血症之间的关系可能有助于评估此类患者心血管疾病的风险。然而国内有学者认为，甲状腺功能正常且未经治疗的HT患者体内的Hcy并没有增加。官娜等^[24]对37例经左甲状腺素钠片治疗后甲状腺功能正常的HT患者（治疗组）、25例没有经过治疗的HT患者（未治疗组）和50名健康人（健康对照组）的Hcy、TSH和FT₄水平进行测定，结果显示，治疗组的Hcy水平显著低于健康对照组，未治疗组与健康对照组之间并没有显著差异，但该研究的主要缺点是病例组样本太少，并不能得出非常准确的结论。对于甲状腺功能正常的HT患者与Hcy的关系需大样本研究进一步证实。

肿瘤发生时，由于肿瘤组织增殖代谢较快，导致体内的叶酸和维生素B₁₂相对不足，其缺乏或基因突变均可导致Hcy代谢和清除障碍，引起HHcy。MTHFR基因的多态性可增加甲状腺癌的发病风险，同时参与叶酸代谢的MTHFR 677C→T纯合子等位基因变异可引起DNA链的缺失和断裂，造成DNA甲基化缺陷，使Hcy水平升高。Ozdemir 等^[25]对60例DTC患者进行DNA测序分析，结果发现，DNA甲基化可导致甲状腺癌发病风险增加。其中MTFHR基因在DNA甲基化中扮演重要角色，其突变可导致Hcy水平升高。Fard-Esfahani 等^[26]利用PCR方法对154例DTC患者和198名健康者进行基因分型并与对照组677C→T等位基因突变的频率进行多元回归风险评估分析，结果表明，参与叶酸代谢的MTHFR可影响DNA甲基化，导致Hcy水平升高。近年来，随着体检意识的增强，甲状腺结节的检出率逐渐提高，及时就诊率也随之升高，但甲状腺结节与Hcy关系的相关报道较少。邱秀萍和张志承^[27]对250例甲状腺结节患者和250名健康者的Hcy和血糖进行测定，两组Hcy的比较采用两样本t检验，同时将甲状腺结节设为因变量，以性别、血糖和Hcy等作为自变量，进行非条件多因素Logistic回归分析，结果显示，两组Hcy的差异有统计学意义（P<0.05），甲状腺结节与Hcy呈正相关，Hcy是甲状腺结节的危险因素，可以作为甲状腺结节监测和筛查的一个重要指标。在临床工作中，如发现Hcy明显升高需注意排查甲状腺结节，其具体机制还需进一步研究。

血清Hcy水平的变化也与其他多种疾病的发生发展相关。血清Hcy水平是心脑血管疾病的独立危险因素，Drewes等^[28]研究结果显示，HHcy组冠心病的发病率比低水平Hcy 组高1.8倍，当Hcy>95%CI（1.2~2.5）时，发生冠状动脉粥样硬化的概率增加2.5倍。HHcy与颈动脉狭窄密切相关，而颈动脉狭窄和血栓形成是脑卒中发生的主要危险因素。Hcy水平升高可导致记忆和非文字记忆、视空间技能和信息处理速度等多个认知领域受到损害，Hcy 水平与认知功能呈负相关。HHcy是糖尿病大血管和微血管病变患者致死、致残的重要原因。此外，Hcy与血栓性疾病、风湿性疾病、肾脏疾病和肿瘤等的相关性也有研究报道^[29-30]。

甲状腺疾病的发生发展过程中多有血清Hcy的变化，甲减患者血清Hcy水平升高已得到研究者的普遍认可，Hcy升高可能增加甲状腺癌及甲状腺结节的发病风险，但Hcy水平与CLT及甲亢间的关系尚不完全明确，有关Hcy参与甲状腺疾病发生发展的分子生物学机制尚需更多的基础与临床研究进一步证实。

利益冲突　本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明　秦锐锐负责查阅文献及综述的撰写；崔雅丽、晋建华负责综述的审核及指导。