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癌症是导致人类死亡的主要原因之一，尽管近年在癌症的病因研究和新的诊断及治疗方法开发方面取得了重大进展，但恶性肿瘤的发病率和病死率仍然非常高。肿瘤的多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对化疗中常用的多种结构不相似和功能不同的药物的细胞毒性作用的共同抗性，即癌细胞表现出对多种化学治疗剂的交叉耐药性，是导致化疗失败的重要原因之一。早期预测肿瘤的耐药性并监测抗耐药治疗的疗效是临床需要解决的关键问题，其可以优化治疗方案，改善患者预后。分子影像技术可以利用分子探针靶向肿瘤细胞，实现对MDR肿瘤的早期监测，甚至可以帮助研究者对MDR机制和药物相互作用进行深入研究。在精准医疗时代，分子影像手段在肿瘤早期监测、制定治疗方案和疗效评估中起到了举足轻重的作用。本文将简述MDR的产生机制，并就分子影像技术在监测MDR方面的应用作一综述。
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药物外排增加会导致细胞内抗肿瘤药物减少，因此细胞膜药物外排泵蛋白的过度表达是导致MDR的主要原因之一。ABC转运蛋白家族是迄今为止鉴定的最大的蛋白质家族之一，在人体内广泛存在，参与各种细胞膜的转运过程，如底物摄取、产物排泄和渗透调节，从而保护各个器官，避免毒素聚积[1]。迄今为止，已经发现编码ABC转运蛋白家族的48个人类基因和一个假基因，根据其序列和结构的相似性，将ABC转运蛋白分为7个亚家族（ABCA~ABCG）[2]。目前研究最多的主要包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp/ABCB1）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP/ABCG2）和MDR相关蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP/ABCC1）等[2]。由于靶点较为明确，分子影像技术在针对ABC转运蛋白的显像方面具有实际意义。
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ABCB1是一种相对分子质量约为170 103的MDR1基因的表达产物，也是第一个被克隆的人类ABC转运蛋白[3]。ABCB1通常在肝脏、肾脏、消化道、血脑屏障、干细胞和免疫系统的各种细胞中表达[4]。ABCB1的过度表达与许多血液病和实体肿瘤的化疗失败有关，包括淋巴瘤、白血病、肾癌、结肠癌和肝癌[5]。ABCB1可以识别并结合多种带电中性或带正电荷的疏水性底物，包括许多常规抗癌药物，如蒽环霉素、长春花生物碱、鬼臼毒素和紫杉烷类等[6]。目前已开发出3代主要针对ABCB1的抑制剂[7]。第一代抑制剂有维拉帕米、奎宁和环孢菌素A等，虽然具有应用前景，但有明显的细胞毒性。第二代ABCB1抑制剂Valspodar（PSC833，环孢菌素A衍生物）的疗效有所提高，同时毒性降低，但大多数临床试验结果显示，其与化疗药物，如卡铂、紫杉醇和阿霉素共同给药后没有显示出任何疗效[2]。第三代抑制剂的效率比之前开发的抗ABCB1分子高200倍，如非竞争性P-gp抑制剂 Elacridar（GF120918）和Tariquidar（XR9576），可以通过抑制底物结合和（或）抑制ATP水解发挥效应[8]。但由于几种P-gp配体同时是CYP3A酶抑制剂，会使化疗药物的代谢不受控制从而造成高毒性，因此开发“纯”ABCB1抑制剂仍然存在挑战[9]。
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Cole等[10]首次从ABCB1低表达的小细胞肺癌细胞系NCI-H69中分离并鉴定出ABCC1基因。ABCC1广泛表达于各种类型的癌症中，包括骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、肉瘤以及慢性淋巴细胞白血病[5]。ABCC1对一些常规化疗药物的转运能力与ABCB1相似，不同的是，ABCC1是有机阴离子转运蛋白，其可以识别带负电荷的药物，结合带有谷胱甘肽或带有糖基化、硫酸化配体的药物[6]。
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Chen等[11]描述了导致耐阿霉素的MCF-7细胞产生蒽环类抗性的相对分子质量为95 × 103的膜蛋白，后来该蛋白被称为ABCG2蛋白。研究结果显示，ABCG2与乳腺癌和白血病的耐药性有关[5]。ABCG2通常转运大的疏水分子，与ABCB1和ABCC1具有显著的底物同源性[12]。除此之外，ABCG2还可以限制酪氨酸激酶抑制剂的递送，如伊马替尼和尼罗替尼等[13]。Nakayama等[14]研究结果证实，ABCG2还是一种高容量的尿酸盐转运蛋白，其遗传损伤可使人体血清的尿酸水平升高。最早报道的选择性ABCG2抑制剂为烟曲霉，其具有神经毒性。Ko143是烟曲霉的结构类似物，具有较好的生物安全性，除了作为具有纳摩尔级最大半抑制浓度的有效ABCG2抑制剂之外，Ko143在更高的摩尔浓度下也可以抑制ABCB1和ABCC1[15]。
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DNA拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）是一种重要的核酶[16]，TopoⅡ的高含量及高活性往往提示有较高的有丝分裂率，但TopoⅡ表达水平越高的肿瘤对TopoⅡ抑制剂的敏感性越高。有研究显示，在耐依托泊苷的MCF-7肿瘤中，TopoⅡ的编码基因TOP2A和细胞系中的TopoⅡ的活性均显著下降[17]。可见，MDR的产生与TopoⅡ的活性变化相关。
谷胱甘肽-S-转移酶属外源性物质代谢酶超家族，其催化各种亲电子物质与谷胱甘肽缀合[18]，对抗癌药物起到解毒作用，从而参与耐药的产生。
除以上机制外，肿瘤的MDR还可能与上皮-间充质转化、表观遗传学修饰、缺氧和相关信号通路异常激活等有关。
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SPECT和PET是应用广泛的非侵入性显像技术，具有良好的空间分辨率和高灵敏度。放射性标记的示踪剂通过静脉内注射给药，SPECT和PET显像可以动态监测放射性示踪剂在生物体内的分布，通过生物数学模型分析放射性浓度-时间曲线，达到功能显像的目的。SPECT常用的放射性核素包括131I和99Tcm；PET常用的放射性核素为11C、13N、15O、18F和68Ga，这些放射性核素均具有半衰期短、灵敏度和分辨率高的优势。迄今为止，已有数十种已知的SPECT、PET放射性配体用于各种转运蛋白的表达和功能显像[19]。
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小分子有机药物和配位化合物适用于SPECT或PET放射性核素标记，以此实现对肿瘤患者MDR表型的功能性诊断成像。已有较多文献报道了将11C或18F与P-gp底物结合，合成了11C-秋水仙碱（11C-Colchicine）、11C-洛哌丁胺（11C-Loperamide）、11C-维拉帕米（11C-Verapamil）和11C和（或）18F-紫杉醇[11C和（或）18F-Paclitaxel]等，从而达到监测P-gp生物学功能的目的[20]。秋水仙碱是P-gp的转运底物之一，在秋水仙碱敏感型和秋水仙碱耐药型的人神经母细胞瘤BE（2）C裸鼠肿瘤模型中，肿瘤摄取11C-秋水仙碱均较低，但耐药型比敏感型低约1/2，该结果表明P-gp介导放射性示踪剂11C-秋水仙碱从耐药型的肿瘤细胞中被排出[21]。18F-AVT-011是一种可作为ABCB1/ABCG2底物的新型放射性示踪剂，可量化血和表达ABCB1的肿瘤中转运蛋白的功能，Kannan等[22]提出18F-AVT-011有可能可应用于ABCB1介导的肿瘤MDR的临床成像。
Römermann等[23]在注射P-gp抑制剂前后分别对野生型小鼠和基因敲除小鼠行（R）-11C-维拉帕米PET显像，在表达P-gp的野生型小鼠[Mrp1（−/−），Bcrp1（−/−）]中可见时间-活度曲线明显上移，而在缺乏P-gp表达的基因敲除小鼠[Mdr1a/b（−/−）和Mdr1a/b（−/−），Bcrp1（−/−）]中则观察不到这种变化。目前（R）-11C-维拉帕米在临床上已有应用，Bauer等[24]对5名年轻[（26±1）岁]和5名老年[（68±6）岁]健康男性志愿者使用（R）-11C-维拉帕米进行PET显像，结果显示，基线扫描（R）-11C-维拉帕米在全脑灰质的总分布容积在老年健康志愿者（0.78±0.15）和年轻健康志愿者（0.79±0.10）之间的差异无统计学意义。在使用抑制剂Tariquidar进行部分（不完全）P-gp抑制后，老年健康志愿者的总分布容积值（1.08±0.15）明显高于年轻健康志愿者（0.80±0.18）（P=0.040）。在人体内使用（R）-11C-维拉帕米对ABC转运蛋白进行监测可以为老年患者血脑屏障中P-gp介导的药物相互作用的风险增加提供直接证据，这可能对老年患者的药物治疗产生重要的影响。
99Tcm-MIBI是一种亲脂性阳离子放射性示踪剂，最初用于心肌灌注显像。由于99Tcm-MIBI的细胞转运受细胞凋亡、细胞增殖和血管生成的影响，MIBI也被用作肿瘤细胞代谢的显像生物标志物，因此，99Tcm-MIBI的早期显像反映MIBI进入肿瘤细胞的速率和总量[25]。此外，99Tcm-MIBI是P-gp的转运底物，在表达P-gp的MDR肿瘤细胞中，99Tcm-MIBI的净细胞积累水平与P-gp的表达水平成反比[20]。为了研究P-gp抑制剂Tariquidar对P-gp的抑制作用，Dizdarevic和Peters[26]用99Tcm-MIBI监测P-gp的活性。但由于其同时是P-gp、MRP1、MRP2和BCRP的底物，因此针对P-gp显像的特异度较差[27]。
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虽然目前的功能显像主要集中在P-gp上，但MRP也引起了研究人员的兴趣。例如，99Tcm-2,6-二甲基乙酰替苯胺亚氨二醋酸仅由MRP1和MRP2运输，白三烯和黄曲霉毒素B1是MRP1的高亲和力底物[28]，因此，N-[11C]乙酰基白三烯E4[N-（11C）acetyl leukotriene E4]具有非侵入性研究MRP功能的可能[29]。
为了研究BCRP的功能显像，有研究者用放射性核素标记的P-gp 和（或）BCRP底物或抑制剂进行BCRP介导的功能PET显像，但这些药物中的部分（如维拉帕米）会受到快速代谢的影响，从而使体内特异度的分析复杂化。Galmydar是一种具有荧光和中度疏水特性的Ga（Ⅲ）阳离子络合物，Sivapackiam 等[13]将67Ga-Galmydar和68Ga-Galmydar应用在BCRP稳定转染以及空载体转染的HEK293细胞中和双重基因敲除Mdr1a/1b（−/−）的小鼠模型和三重基因敲除Mdr1a/1b（−/−）ABCG2（−/−）的小鼠模型中，结果表明，67Ga-Galmydar在HEK293细胞中的摄取曲线与BCRP的表达成反比，并且拮抗剂（Ko143）可以诱导HEK293/BCRP细胞中67Ga-Galmydar的积累，光学成像与放射性示踪剂的细胞积累数据显示出良好的相关性。小动物PET/CT显像结果表明，68Ga-Galmydar在双重和（或）三重基因敲除小鼠脑中的保留率均高于其年龄相同的野生型小鼠。
酪氨酸激酶活性的增强可导致包括恶性肿瘤在内的增殖性疾病，而酪氨酸激酶抑制剂可以抑制过度活跃的酪氨酸激酶信号传导途径，从而可能成为治疗肿瘤的方法。BCRP的底物包括酪氨酸激酶抑制剂，但这些化合物的相对亲和力与ABC转运蛋白相互作用的性质都不相同。例如，低浓度的吉非替尼是BCRP的转运底物和抑制剂[30]，尼罗替尼在亚微摩尔浓度下是BCRP的转运底物，而在微摩尔浓度下为抑制剂[31]。用放射性标记的表皮生长因子受体抑制剂进行PET显像已经成为这些化合物开发中的重要工具。Qawasmi等[30]以PET探针的形式在体外评估了7种新型表皮生长因子受体抑制剂与BCRP的相互作用，以便更好地了解影响其生物学分布的因素。
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放射性核素标记的ABC转运蛋白底物显像已经被用于动物或人体P-gp功能显像的研究，这些探针作为P-gp高亲和力的底物，通常在高表达P-gp的耐药肿瘤中显示出较低的摄取，但某些放射性核素标记的ABC转运蛋白抑制剂，如11C-elacridar，可以在高亲和力结合ABC转运蛋白的同时不被转运[32]。
Tariquidar（XR9576）是一种可以有效抑制P-gp的邻氨基苯甲酸衍生物。Kawamura 等[33]利用11C-Tariquidar进行PET显像，结果表明，11C-Tariquidar在P-gp、P-gp和（或）Bcrp敲除小鼠脑组织中的摄取比野生型小鼠高2~11倍，该研究结果证实示踪剂11C-Tariquidar为P-gp和Bcrp的底物。Kannan等[34]研究结果表明，在低浓度下，Tariquidar选择性地作为P-gp的抑制剂并且作为BCRP的底物，在更高的浓度（≥100 nmol/L）下，Tariquidar亦可作为P-gp和BCRP的抑制剂。 因此，Tariquidar在体内的作用取决于其浓度和P-gp与BCRP之间的相对浓度。
Weidner等[15]在过表达不同ABC转运蛋白的细胞系中用低浓度的3H-Ko143进行体外摄取实验，结果发现，尽管在过表达P-gp和MRP的细胞中3H-Ko143的摄取没有差异，但在过表达BCRP的细胞中3H-Ko143的摄取高出约2倍。基于这一体外实验结果，Mairinger等[35]用11C-Ko143对野生型、Abcg2（−/−）、Abcb1a/b（−/−） 和Abcb1a/b（−/−）Abcg2（−/−）小鼠进行了小动物PET显像实验。结果显示，11C-Ko143及其放射性核素标记的代谢物在野生型和Abcg2（−/−）小鼠体内表达ABCG2的器官（如脑、肝和肾）中无显著差异，并且小鼠血脑屏障中的11C-Ko143及其放射性核素标记的代谢物可能由P-gp而非BCRP转运，BCRP则可能在肾脏对11C-Ko143的放射性代谢产物的排泄中起作用。此外，药物制剂形式的Ko143和11C-Ko143共同给药的实验结果显示，用于Ko143制剂（含有聚乙二醇300和聚山梨醇酯80）的载体对11C-Ko143的代谢产物在脑、肝胆和肾脏的排泄中具有明显的作用。这两个互相矛盾的实验结果使ABC转运蛋白PET示踪剂化合物的选择具有挑战性，即体外数据（使用低浓度的3H-Ko143）不一定能正确预测PET示踪剂（11C-Ko143）的体内行为。
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用放射性核素标记的亲脂性底物可评估P-gp的活性，但这种方法不适用于MRP，因为MRP转运亲水性底物，而亲水性底物的细胞膜渗透率很低，即使没有转运蛋白的存在，探针在细胞内的摄取也很少[36]。Okamura等[37]设计了一种新的非侵入性代谢物挤压法，通过该方法，PET探针可以通过酶促反应转化成感兴趣区域（如脑和肿瘤组织）中的转运蛋白底物。例如，根据MRP1可转运谷胱甘肽结合物的性质，Galante等[38]和 Okamura等[39]合成了用氟化侧链修饰的6-溴-7-11C-甲基嘌呤和6-溴-7-（2-18F-氟乙基）嘌呤，将其作为前药示踪剂，示踪剂与脑内的谷胱甘肽结合并原位转化为相应的MRP1底物示踪剂，动态PET显像结果显示，野生型和MRP敲除小鼠之间脑的药物清除率有显著差异。
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除了利用放射性核素标记的底物、抑制剂和底物前体药物监测ABC转运蛋白的生物学功能，Wang等[40]还使用P-gp抗体Pab作为探针，合成64Cu-1,4,7,10-四氮环十二烷基-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-four nitrogen ring twelve alkyl-1,4,7,10-four acetic acid，DOTA）-Pab-IR800，并用免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）作为对照组合成64Cu-DOTA-IgG，将其注射到对阿霉素耐药的卵巢癌细胞肿瘤模型鼠中；注射后4、24 h和48 h，64Cu-DOTA-Pab-IR800的肿瘤摄取分别为（9.9±1.4）%ID/g、（12.1±1.2）%ID/g和（10.5±1.0）%ID/g；在64Cu-DOTA-IgG对照组中，相同时间点的肿瘤摄取分别仅为（6.2±0.8）%ID/g、（7.2±1.1）%ID/g和（6.0±2.0）%ID/g，明显低于64Cu-DOTA-Pab-IR800实验组（P<0.05）。生物学分布研究进一步量化组织的摄取，注射探针48 h后，64Cu-DOTA-Pab-IR800和64Cu-DOTA-IgG的肿瘤摄取分别为（9.8±0.3）%ID/g和（5.6±0.5）%ID/g，其结果与PET显像一致。由于结合了荧光基团，双模态PET-荧光探针具有PET的高灵敏度和荧光成像的良好分辨率双重优点。
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除放射性核素显像外，还有一些其他的分子影像技术被用于ABC转运蛋白的监测，使用较为广泛的主要是光学成像技术，包括荧光成像和生物发光成像等。罗丹明800（R800）的化学结构类似于P-gp底物罗丹明123（R123），是一种亲脂性阳离子染料，R800具有近红外荧光（near infrared fluorescence，NIRF）范围（685~730 nm波长）的荧光发射性质。基于这些性质，R800可以作为NIRF成像探针。On等[41]使用转染了人MDR1基因的MDCK细胞进行细胞实验和体内实验，结果表明，R800是合适的NIRF显像剂，可以用于评估P-gp活性。此外，Semenenko 等[42]在人结肠直肠腺癌细胞系对照组HT-29和P-gp高表达的HT-29小鼠肿瘤模型中使用P-gp底物IR-783和吲哚菁绿作为NIRF额探针进行体内和体外显像。初始结果显示，两种肿瘤模型对不同探针的摄取均没有明显差异，结果表明这两种探针鉴定肿瘤P-gp活性的灵敏度较低。
生物发光成像是将荧光素酶基因整合到细胞染色体DNA上并稳定表达，给予其底物荧光素，即可在短时间内产生发光现象，可以用于观测生物体内部细胞和分子水平的生理变化过程。Bakhsheshian等[43]研究结果显示，萤火虫荧光素酶的内源底物D-荧光素（D-luciferin）是BCRP的特定底物，使用D-荧光素在脑中表达萤火虫荧光素酶的转基因小鼠体内进行生物发光成像，从而评估血脑屏障的BCRP功能，结果显示小鼠脑中的生物发光信号随BCRP抑制剂Ko143的共同给药而增加，使用P-gp抑制剂对生物发光信号强度的影响不大。
抗胰腺癌的药物吉西他滨（Gemcitabine）是一种细胞毒性核苷类似物，但吉西他滨可以上调ABC转运蛋白的活性，增加药物的流出并降低细胞内的药物浓度，从而导致MDR。Sun等[44]使用D-荧光素在转染萤火虫荧光素酶的胰腺癌细胞系BxPC3luc中进行生物发光成像，结果表明，与未处理的细胞相比，经吉西他滨处理的BxPC3luc细胞的药物消除速率增加，生物发光信号积累减少，从而证实了吉西他滨对ABC转运蛋白BCRP的上调作用。
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Eisai高胆红素大鼠缺乏MRP2，而MRP2介导肝细胞中钆-乙氧基苄基-二亚乙基三胺五乙酸(Gd-ethoxybenzyl-diethylene triamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)的排泄。 Saito等[45]使用Gd-EOB-DTPA作为造影剂对大鼠进行MRI，对照组大鼠肝脏的Gd-EOB-DTPA信号强度在5 min达到峰值，随后逐渐下降；在缺乏MRP2的实验组大鼠中，肝脏的Gd-EOB-DTPA信号强度随着时间的延长而逐渐增强，30 min后到达并保持平台阶段，这证实了在MRI中使用Gd-EOB-DTPA评估体内MRP2活性的效果。
虽然已有上述类型的分子影像技术用于各种转运蛋白的表达和功能成像，但利用分子影像技术监测ABC转运蛋白仍存在一些困难。例如，由于ABC转运蛋白的药物外排活性受各种个体基因突变以及蛋白质磷酸化状态的影响，在信使RNA或蛋白质水平检测到的ABC转运蛋白的表达可能并不总是与ABC转运蛋白其介导的转运活性的功能评估相关[46]。由于不同类型ABC转运蛋白的重叠底物识别模式，转运蛋白显像探针的应用效果也会受到一定影响。我们可以将一种ABC转运蛋白成像获得的经验用于其他ABC转运蛋白，并且，ABC转运蛋白类似物的显像剂可能随着更有效的ABC转运蛋白抑制剂的发展而发展。
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ABC转运蛋白可以显著影响许多药物的分布、功效和安全性，并且是导致MDR的重要原因之一。分子影像技术利用不同的技术手段以及不同类型的探针对人类转运蛋白的表达和活性进行研究，是一种具有发展前景的转化工具。分子影像技术可以帮助我们逐渐深入了解MDR的发生机制，并在临床上为耐药肿瘤提供诊断依据以及监测抗耐药治疗策略的疗效，从而为肿瘤的精准治疗策略提供新思路，具有广阔的应用前景。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 叶敏负责综述的撰写；夏晓天负责文献的查阅及修改；兰晓莉负责综述的审核；张永学负责综述的选题和修改。
分子影像技术在多药耐药监测中的研究进展
The progress of molecular imaging in multidrug resistance
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摘要: 肿瘤的多药耐药（MDR）是导致癌症复发和转移的重要因素。ATP结合盒转运蛋白（ABC转运蛋白）在人体广泛存在，并且ABC转运蛋白的过度表达是导致肿瘤细胞产生MDR的主要原因之一。利用分子影像技术对MDR肿瘤进行早期监测，有利于临床医师制定有效的治疗方案，并在一定程度上能改善肿瘤患者的预后。笔者就分子影像技术在监测MDR方面的研究进展进行简要综述。
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关键词:
- 抗药性，多药 /
- 单光子发射计算机体层摄影术 /
- 正电子发射断层显像术 /
- ATP结合盒转运体 /
- 分子影像技术
Abstract: Tumor multidrug resistance (MDR) is an important factor that leads to cancer recurrence and metastasis. ATP-binding cassette transporters are widely present in humans, and their overexpression mainly induces MDR in tumor cells. Molecular imaging for the early monitoring of MDR tumors is helpful for clinicians to formulate effective treatment plans and improve tumor prognosis to a certain extent. This study briefly reviews the research progress on molecular imaging for MDR monitoring. -
[1] Morris ME, Rodriguez-Cruz V, Felmlee MA. SLC and ABC Transporters: Expression, Localization, and Species Differences at the Blood-Brain and the Blood-Cerebrospinal Fluid Barriers[J]. AAPS J, 2017, 19(5): 1317−1331. DOI: 10.1208/s12248−017−0110−8. [2] Aleksandra A,Falasca M, et al. ATP-binding cassette transporters in progression and clinical outcome of pancreatic cancer: What is the way forward?[J]. World J Gastroenterol, 2018, 24(29): 3222−3238. DOI: 10.3748/wjg.v24.i29.3222. [3] Juliano RL, Ling V. A Surface Glycoprotein Modulating Drug Permeability in Chinese Hamster Ovary Cell Mutants[J]. Biochim Biophys Acta, 1976, 455(1): 152−162. DOI: 10.1016/0005−2736(76)90160−7. [4] Mairinger S, Erker T, Müller M, et al. PET and SPECT Radiotracers to Assess Function and Expression of ABC Transporters In Vivo[J]. Curr Drug Metab, 2011, 12(8): 774−792. DOI: 10.2174/138920011798356980. [5] Holohan C, Van Schaeybroeck S, Longley DB, et al. Cancer drug resistance: an evolving paradigm[J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(10): 714−726. DOI: 10.1038/nrc3599. [6] Lin G, Mi P, Chu CC, et al. Inorganic Nanocarriers Overcoming Multidrug Resistance for Cancer Theranostics[J/OL]. Adv Sci, 2016, 3(11): 1600134[2018-12-27]. 10.1002/advs.201600134">https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201600134. DOI: 10.1002/advs.201600134. [7] Gomes BC, Honrado M, Armada AM, et al. ABC Efflux Transporters and the Circuitry of miRNAs: Kinetics of Expression in Cancer Drug Resistance[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(8): 2985. DOI: 10.3390/ijms21082985. [8] Fox E, Bates SE. Tariquidar (XR9576): a P-glycoprotein drug efflux pump inhibitor[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2007, 7(8): 447−459. DOI: 10.15861/14737140.7.4.447. [9] Leopoldo M, Nardulli P, Contino M, et al. An updated patent review on P-glycoprotein inhibitors (2011-2018)[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents,, 2019, 29(6): 455−461. DOI: 10.1080/13543776.2019.1618273. [10] Cole SP, Bhardwaj G, Gerlach JH, et al. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line[J]. Science, 1992, 258(5088): 1650−1654. DOI: 10.1126/science.1360704. [11] Chen YN, Mickley LA, Schwartz AM, et al. Characterization of Adriamycin-Resistant Human Breast Cancer Cells Which Display Overexpression of a Novel Resistance-Related Membrane Protein[J]. J Biol Chem, 1990, 265(17): 10073−10080. [12] Dean M, Rzhetsky A, Allikmets R. The Human ATP-Binding Cassette(ABC) Transporter Superfamily[J]. Genome Res, 2001, 11(7): 1156−1166. DOI: 10.1101/gr.184901. [13] Sivapackiam J, Harpstrite SE, Prior JL, et al. 67/68Galmydar: A metalloprobe for monitoring breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated functional transport activity[J]. Nucl Med Biol, 2016, 43(3): 191−197. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2015.12.001. [14] Nakayama A, Matsuo H, Takada T, et al. ABCG2 is a High-Capacity Urate Transporter and its Genetic Impairment Increases Serum Uric Acid Levels in Humans[J]. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 2011, 30(12): 1091−1097. DOI: 10.1080/15257770.2011.633953. [15] Weidner LD, Zoghbi SS, Lu SY, et al. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2015, 354(3): 384−393. DOI: 10.1124/jpet.115.225482. [16] Shen Y, Chen W, Zhao B, et al. CS1 is a novel topoisomerase IIα inhibitor with favorable drug resistance profiles[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2014, 453(3): 302−308. [17] Alpsoy A, Yasa S, Gündüz U. Etoposide resistance in MCF-7 breast cancer cell line is marked by multiple mechanisms[J]. Biomed Pharmacother, 2014, 68(3): 351−355. DOI: 10.1016/j.biopha.2013.09.007. [18] Huang F, Li SJ, Lu XH, et al. Two glutathione S-transferase inhibitors from Radix Angelicae sinensis[J]. Phytother Res, 2011, 25(2): 284−289. DOI: 10.1002/ptr.3197. [19] Mann A, Semenenko I, Meir M, et al. Molecular Imaging of Membrane Transporters' Activity in Cancer: a Picture is Worth a Thousand Tubes[J]. AAPS J, 2015, 17(4): 788−801. DOI: 10.1208/s12248−015−9752−6. [20] Sivapackiam J, Gammon ST, Harpstrite SE, et al. Targeted Chemotherapy in Drug-Resistant Tumors, Noninvasive Imaging of P-Glycoprotein-Mediated Functional Transport in Cancer, and Emerging Role of Pgp in Neurodegenerative Diseases[M]//Zhou J. Methods in Molecular Biology. Totowa: Humana Press, 2010: 141−181. DOI: 10.1007/978−1−60761−416−6_8. [21] Levchenko A, Mehta BM, Lee JB, et al. Evaluation of 11C-Colchicine for PET Imaging of Multiple Drug Resistance[J]. J Nucl Med, 2000, 41(3): 493−501. [22] Kannan P, Füredi A, Dizdarevic S, et al. In vivo characterization of [18F]AVT-011 as a radiotracer for PET imaging of multidrug resistance[J/OL]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019[2018-12-28]. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00259-019-04589-w.pdf. [published online ahead of print November 15, 2019]. DOI: 10.1007/s00259−019−04589−w. [23] Römermann K, Wanek T, Bankstahl M, et al. (R)--[11C]verapamil is selectively transported by murine and human P-glycoprotein at the blood–brain barrier, and not by MRP1 and BCRP[J]. Nucl Med Biol, 2013, 40(7): 873−878. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2013.05.012. [24] Bauer M, Wulkersdorfer B, Karch R, et al. Effect of P-glycoprotein inhibition at the blood-brain barrier on brain distribution of (R)-[11C]verapamil in elderly vs. young subjects[J]. Bri J Clin Pharmacol, 2017, 83(9): 1991−1999. DOI: 10.1111/bcp.13301. [25] 陈伟君, 孙达. 99Tcm-MIBI显像在乳腺癌新辅助化疗中的应用价值[J]. 国际放射医学核医学杂志, 2015, 39(6): 487−492.
Chen WJ, Sun D. Clinical value of 99Tcm-MIBI imaging in neoadjuvant chemotherapy of breast cancer[J]. Int J Radiat Med Nucl Med, 2015, 39(6): 487−492.[26] Dizdarevic S, Peters AM. Imaging of multidrug resistance in cancer[J]. Cancer Imaging, 2011, 11(1): 1−8. DOI: 10.1102/1470−7330.2011.0001. [27] Fox E, Widemann BC, Pastakia D, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of tariquidar (XR9576), a P-glycoprotein inhibitor, in combination with doxorubicin, vinorelbine, or docetaxel in children and adolescents with refractory solid tumors[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 76(6): 1273−1283. DOI: 10.1007/s00280−015−2845−10. [28] Borst P, Evers R, Kool M, et al. A Family of Drug Transporters: the Multidrug Resistance-Associated Proteins[J]. J Natil Cancer Inst, 2000, 92(16): 1295−1302. DOI: 10.1093/jnci/92.16.1295. [29] Nagengast WB, Oude Munnink TH, Dijkers EC, et al. Multidrug Resistance in Oncology and Beyond: From Imaging of Drug Efflux Pumps to Cellular Drug Targets[M]//Zhou J. Methods in Molecular Biology. Totowa: Humana Press, 2010: 15−31. DOI: 10.1007/978−1−60761−416−6_2. [30] Qawasmi I, Shmuel M, Eyal S. Interactions of ABCG2 (BCRP) with epidermal growth factor receptor kinase inhibitors developed for molecular imaging[J/OL]. Front Pharmacol, 2014, 5: 257[2018-12-27]. 10.3389/fphar.2014.00257/full">https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2014.00257/full. DOI: 10.3389/fphar.2014.00257. [31] Eadie LN, Hughes TP, White DL. Interaction of the Efflux Transporters ABCB1 and ABCG2 With Imatinib, Nilotinib, and Dasatinib[J]. Clin Pharmacol Ther, 2014, 95(3): 294−306. DOI: 10.1038/clpt.2013.208. [32] Dörner B, Kuntner C, Bankstahl JP, et al. Synthesis and Small-Animal Positron Emission Tomography Evaluation of [11C]-Elacridar As a Radiotracer to Assess the Distribution of P-Glycoprotein at the Blood?Brain Barrier[J]. J Med Chem, 2009, 52(19): 6073−6082. DOI: 10.1021/jm900940f. [33] Kawamura K, Konno F, Yui J, et al. Synthesis and evaluation of [11C]XR9576 to assess the function of drug efflux transporters using PET[J]. Ann Nucl Med, 2010, 24(5): 403−412. DOI: 10.1007/s12149−010−0373−y. [34] Kannan P, Telu S, Shukla S, et al. The "Specific" P-Glycoprotein Inhibitor Tariquidar Is Also a Substrate and an Inhibitor for Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2)[J]. ACS Chem Neurosci, 2011, 2(2): 82−89. DOI: 10.1021/cn100078a. [35] Mairinger S, Zoufal V, Wanek T, et al. Influence of breast cancer resistance protein and P-glycoprotein on tissue distribution and excretion of Ko143 assessed with PET imaging in mice[J]. Eur J Pharm Sci, 2018, 115: 212−222. DOI: 10.1016/j.ejps.2018.01.034. [36] Kikuchi T, Okamura T, Okada M, et al. Benzyl [11C]Hippurate as an Agent for Measuring the Activities of Organic Anion Transporter 3 in the Brain and Multidrug Resistance-Associated Protein 4 in the Heart of Mice[J]. J Med Chem, 2016, 59(12): 5847−5856. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00454. [37] Okamura T, Kikuchi T, Fukushi K, et al. A novel noninvasive method for assessing glutathione-conjugate efflux systems in the brain[J]. Bioorg Med Chem, 2007, 15(9): 3127−3133. DOI: 10.1016/j.bmc.2007.02.045. [38] Galante E, Okamura T, Sander K, et al. Development of Purine-Derived 18F-Labeled Pro-drug Tracers for Imaging of MRP1 Activity with PET[J]. J Med Chem, 2014, 57(3): 1023−1032. DOI: 10.1021/jm401764a. [39] Okamura T, Kikuchi T, Okada M, et al. Noninvasive and Quantitative Assessment of the Function of Multidrug Resistance-Associated Protein 1 in the Living Brain[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2009, 29(3): 504−511. DOI: 10.1038/jcbfm.2008.135. [40] Wang MZ, Mao CQ, Wang H, et al. Molecular Imaging of P-Glycoprotein in Chemoresistant Tumors Using a Dual-Modality Pet/Fluorescence Probe[J]. Mol Pharmaceutics, 2017, 14(10): 3391−3398. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00420. [41] On NH, Chen F, Hinton M, et al. Assessment of P-Glycoprotein Activity in the Blood-Brain Barrier (BBB) Using Near Infrared Fluorescence (NIRF) Imaging Techniques[J]. Pharm Res, 2011, 28(10): 2505−2515. DOI: 10.1007/s11095−011−0478−6. [42] Semenenko I, Portnoy E, Aboukaoud M, et al. Evaluation of Near Infrared Dyes as Markers of P-Glycoprotein Activity in Tumors[J/OL]. Front Pharmacol, 2016, 7: 426[2018-12-27]. 10.3389/fphar.2016.00426/full">https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2016.00426/full. DOI: 10.3389/fphar.2016.00426. [43] Bakhsheshian J, Wei BR, Chang KE, et al. Bioluminescent imaging of drug efflux at the blood-brain barrier mediated by the transporter ABCG2[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(51): 20801−20806. DOI: 10.1073/pnas.1312159110. [44] Sun Y, Gu MC, Zhu LX, et al. Gemcitabine upregulates ABCG2/BCRP and modulates the intracellular pharmacokinetic profiles of bioluminescence in pancreatic cancer cells[J]. Anti-Cancer Drugs, 2016, 27(3): 183−191. DOI: 10.1097/CAD.0000000000000315. [45] Saito S, Obata A, Kashiwagi Y, et al. Dynamic Contrast-Enhanced MRI of the Liver in Mrp2-Deficient Rats Using the Hepatobiliary Contrast Agent Gd-EOB-DTPA[J]. Invest Radiol, 2013, 48(7): 548−553. DOI: 10.1097/RLI.0b013e3182856a06. [46] Noguchi K, Katayama K, Sugimoto Y. Human ABC transporter ABCG2/BCRP expression in chemoresistance: basic and clinical perspectives for molecular cancer therapeutics[J]. Pharmgenomics Pers Med, 2014, 7: 53−64. DOI: 10.2147/PGPM.S38295. -
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