肿瘤短链脂肪酸代谢PET显像剂研究进展

张占文 胡平 唐刚华

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肿瘤短链脂肪酸代谢PET显像剂研究进展

    通讯作者: 唐刚华, gtang0224@126.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 81571704

Progress on short-chain fatty acid tumor molecular probes for PET imaging

    Corresponding author: Ganghua Tang, gtang0224@126.com
  • Fund Project: National Natural Science Foundation of China 81571704

  • 摘要: 18F-FDG PET显像在临床上发挥着越来越重要的作用,但其在某些肿瘤的应用中存在一定的弊端,易产生假阳性和假阴性。脂肪酸代谢PET显像在脂类代谢显像中占有非常重要的地位,在一定程度上可弥补糖代谢的不足,能提高对肿瘤诊断的灵敏度和准确率。笔者就目前应用于临床前和临床研究中的肿瘤短链脂肪酸代谢PET显像剂进行综述。
  • 表 1  常用短链脂肪酸PET显像剂

    Table 1.  PET tracers of short-chain fatty acids

    类型 PET显像剂 分子式 应用
    乙酸类 11C-AC 肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、脑肿瘤、头颈部等肿瘤的诊断和鉴别诊断
    18F-FAC 肝癌、肾癌、前列腺癌等肿瘤的诊断和鉴别诊断
    丙酸类 18F-FPA 前列腺癌、乳腺癌等的临床前研究
    特戊酸类 18F-FPIA 前列腺癌、乳腺癌等的临床前研究
    注:表中,AC:乙酸盐;FAC:氟代乙酸盐;FPA:氟代丙酸;FPIA:氟代特戊酸。
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出版历程
  • 收稿日期:  2017-06-28
  • 刊出日期:  2017-11-25

肿瘤短链脂肪酸代谢PET显像剂研究进展

    通讯作者: 唐刚华, gtang0224@126.com
  • 1. 510080 广州, 中山大学附属第一医院核医学科PET/CT中心
  • 2. 510655 广州, 中山大学附属第六医院核医学科PET/CT中心
基金项目:  国家自然科学基金 81571704

摘要: 18F-FDG PET显像在临床上发挥着越来越重要的作用,但其在某些肿瘤的应用中存在一定的弊端,易产生假阳性和假阴性。脂肪酸代谢PET显像在脂类代谢显像中占有非常重要的地位,在一定程度上可弥补糖代谢的不足,能提高对肿瘤诊断的灵敏度和准确率。笔者就目前应用于临床前和临床研究中的肿瘤短链脂肪酸代谢PET显像剂进行综述。

English Abstract

  • PET显像已广泛应用于肿瘤诊断、鉴别诊断、分期、疗效评价以及预后监测,与常规的影像学方法比较,具有明显的优势。与特异性更强的受体显像相比,PET代谢显像不是反映单一靶分子表达的单靶点分子显像,而是反映肿瘤代谢过程中涉及的多个转运体和酶的多靶点显像,更有利于提高对肿瘤探测的灵敏度[1]。利用肿瘤代谢异常增高的特点,PET可对肿瘤进行糖代谢、脂类代谢、核酸代谢和氨基酸代谢显像。18F-FDG是目前临床应用最广泛的一种PET糖代谢显像剂,但18F-FDG PET显像容易出现一些假阳性或假阴性[2-3]。脂肪酸代谢显像在脂类代谢PET显像中占有非常重要的地位,可弥补糖代谢、氨基酸代谢的某些不足[4]

    • 脂肪酸不但是构成生物膜脂质和信号分子的必需组成成分,也是心肌和肿瘤细胞重要的能量代谢底物。对于绝大多数恶性肿瘤来说,为了维持肿瘤细胞的快速增殖,肿瘤细胞除了糖酵解活性增强以外,脂肪酸代谢也会增强,特别是某些糖代谢率较低的恶性肿瘤,脂肪酸代谢率反而会升高,脂肪酸代谢可以有效弥补糖代谢的不足[1-2]。脂肪酸代谢包括分解代谢和合成代谢,长链脂肪酸作为能量底物主要参与分解代谢,利用长链脂肪酸β-氧化提供的能量可对心肌进行显像。短链脂肪酸如乙酸、丙酸等,除参与脂肪酸分解代谢外,还可能参与脂肪酸从头合成途径,从短链脂肪酸聚合成长链脂肪酸[3]。参与脂肪酸合成的关键酶较多,最为重要的是乙酰辅酶A合成酶(acetyl-coA synthetase,ACSS)、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-coA carboxylase,ACC)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase,FASN)[5-6]。研究发现脂肪酸合成和氧化代谢相关的重要酶类,如FASN、ACC、ACSS等在肿瘤组织中过度高表达,而在正常组织中不表达或低表达[5-10]。因此,利用靶向FASN、ACC、ACSS的标记短链脂肪酸,可实现肿瘤脂肪酸代谢显像(表 1)。

      类型 PET显像剂 分子式 应用
      乙酸类 11C-AC 肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、脑肿瘤、头颈部等肿瘤的诊断和鉴别诊断
      18F-FAC 肝癌、肾癌、前列腺癌等肿瘤的诊断和鉴别诊断
      丙酸类 18F-FPA 前列腺癌、乳腺癌等的临床前研究
      特戊酸类 18F-FPIA 前列腺癌、乳腺癌等的临床前研究
      注:表中,AC:乙酸盐;FAC:氟代乙酸盐;FPA:氟代丙酸;FPIA:氟代特戊酸。

      表 1  常用短链脂肪酸PET显像剂

      Table 1.  PET tracers of short-chain fatty acids

    • 11C-乙酸盐(11C-acetate, 11C-AC)是最常用的短链脂肪酸代谢显像剂,早在20世纪80年代已用于心肌代谢显像[11-12],主要是基于三羧酸循环分解代谢机理。另外,由于AC参与脂肪酸合成途径,近年来11C-AC越来越多地用于肿瘤PET显像,且在胶质瘤、前列腺癌和肝细胞癌PET显像中显示出独特的临床应用价值[4, 13-14]

      11C-AC借助单羧酸载体以易化扩散的方式通过细胞膜,这个过程不需要消耗能量,与细胞内外乳酸和乳酸根的浓度梯度有关。乳酸是通过胞膜最多的单羧酸,在肿瘤细胞中,单羧酸载体是无氧糖酵解产生的乳酸流出细胞所不可缺的。当然,单羧酸载体也转运包括丙酮酸、乙酰乙酸、乙酸等在内的其他多种单羧酸[5, 8]。在肿瘤细胞中,合成代谢是占主要地位的,AC参与了脂肪酸合成,首先在ACSS催化下,AC被活化生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A经过柠檬酸-丙酮酸循环后透过线粒体膜进入胞液。在胞液中,由ACC催化生成丙二酸单酰辅酶A,其中ACC是脂肪酸合成的限速酶。最后,乙酰辅酶A和丙二酸单酰辅酶A在多酶体系FASN催化下合成长链脂肪酸[5-8]。大量的细胞摄取和动物显像研究结果表明,11C-AC在肿瘤细胞中的摄取程度与FASN的表达水平呈正相关,用抑制剂抑制FASN后,细胞摄取和动物显像11C-AC的摄取均会降低[5]。但是,即使高浓度的抑制剂也无法完全抑制11C-AC在肿瘤细胞中的摄取,说明肿瘤细胞对11C-AC的摄取还有其他途径[9-10]

      临床上,一般静脉注射11C-AC剂量为370~740 MBq,5 min后开始显像。在人体内的早期显像分布中,肝和肾皮质显影清晰,肝脏、脾脏、心肌对11C-AC中度摄取,胰腺对其的摄取最高,这可能与胰腺腺泡中脂类合成活跃有关。延时显像正常肾皮质对11C-AC的摄取较少,仅隐约可见,肾盂、输尿管、膀胱中无明显放射性。延时显像小肠中出现放射性摄取,可能与11C-AC通过胰液分泌入小肠有关。11C-AC主要参与三羧酸循环,反映细胞有氧代谢,而低度恶性、生长缓慢的肿瘤以有氧代谢为主。18F-FDG PET在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、前列腺癌、肾透明细胞癌中容易出现假阴性,11C-AC正好可以弥补糖代谢方面的不足,这也是11C-AC在临床上应用最为广泛的方面。由于分化不同的HCC具有不同水平的葡萄糖-6-磷酸酶活性,影响了肿瘤细胞对18F-FDG的摄取。分化较好的HCC比分化差的HCC在组织学上更接近正常肝组织,细胞内的葡萄糖-6-磷酸酶活性较高,使转运到细胞内且已磷酸化的18F-FDG脱磷酸,加速18F-FDG从细胞内转出,导致肿瘤细胞内18F-FDG滞留量较低,PET显像时可为假阴性。在分化较好的HCC中,有氧代谢占优势,11C-AC通过三羧酸循环途径进入有氧代谢而被肿瘤细胞摄取,18F-FDG显像低或无摄取的HCC在11C-AC显像上明显高摄取,有效弥补了18F-FDG对高分化和中分化HCC检测的不足。但11C-AC只有与18F-FDG联合应用才能提高诊断的灵敏度和特异度,因为11C-AC在恶性程度高的HCC、血管肉瘤、低分化腺癌等中都不摄取,而一些肝内的良性病变如腺瘤会出现高摄取。Park等[13]报道,11C-AC对HCC的检测灵敏度为75.4%,而18F-FDG的灵敏度为60.9%,联合11C-AC与18F-FDG对HCC检测的灵敏度可以达到82.7%。另外,与18F-FDG显像相同,11C-AC对HCC检测的阳性率与肿瘤的大小也有很大的关系,对于直径在1~2 cm、2~5 cm和5 cm以上的肿瘤,11C-AC检出的灵敏度分别为31.8%、78.2%、95.2%。虽然11C-AC对HCC原发灶检测的灵敏度较高,但18F-FDG对于HCC肝外转移灶检测的灵敏度更高,18F-FDG和11C-AC对肝外转移灶检测的灵敏度分别为85.7%和77%。由此可见,11C-AC对HCC小病灶和肝外转移灶的检测依然存在不足。另外,11C-AC在腺瘤、局灶性结节增生等良性病变中也可以表现为高摄取,与HCC不易鉴别,有文献报道利用11C-AC双时相扫描可以明显提高诊断的准确率,良性病灶在延迟期摄取会明显降低,而分化好的HCC在延迟期摄取会增高[14]。与11C-AC显像效果相仿,11C-胆碱对HCC也有较高的检出率,特别是对高分化的HCC[15]

      Shreve等[16]首先将11C-AC用于肾肿瘤显像,结果发现肾皮质对11C-AC的摄取随时间而变化,延迟相大部分原发低度恶性的肾皮质肿瘤对11C-AC摄取高于正常肾皮质,11C-AC对肾肿瘤的最佳显像时间至少要在注射显像剂后15 min[17]11C-AC对肾肿瘤检测的阳性率为76.9%,而18F-FDG显像仅为30.8%。11C-AC PET显像对恶性程度较低的肾皮质肿瘤显像阳性率较高,可弥补18F-FDG显像的不足[18]。但是,对恶性程度较高的肿瘤,11C-AC显像阳性率仅为33%,而18F-FDG显像为100%[18]。同样11C-AC对肾血管平滑肌脂肪瘤等良性肿瘤也表现为明显的高摄取,很容易出现假阳性[18]。由于11C-AC不经过泌尿系统排泄,明显地减少了尿液对前列腺癌显像的影响。Oyama等[19]对22例前列腺癌患者行11C-AC和18F-FDG PET检查,结果显示11C-AC显像阳性率达100%,而18F-FDG显像为83%。研究报道,11C-AC对早期复发的前列腺癌的诊断也明显优于18F-FDG,特别是对于术后前列腺特异性抗原水平增高可能复发的患者或者放疗过程中前列腺特异性抗原水平不高的前列腺癌患者的评估[20]。已经有很多PET中心将11C-胆碱、18F-胆碱、11C-AC用于前列腺癌的诊断和分期[21]11C-胆碱已经被美国食品药品监督管理局批准用于前列腺癌复发的诊断,特别是当前列腺特异性抗原水平高于2 ng/mL时诊断的灵敏度更高。但目前为止,并没有明确的数据表明11C-胆碱与11C-AC在前列腺癌诊断和分期中的优劣。另外,11C-胆碱与11C-AC对前列腺癌的诊断和分期都存在明显的不足,特别是对于直径小于5 mm的肿瘤,并且二者都很难鉴别前列腺癌与前列腺增生、慢性前列腺炎、高级别上皮内瘤变等。对于前列腺癌淋巴结转移的检测,11C-胆碱比11C-AC有更高的特异度,但是灵敏度一般[21]

      综上所述,11C-AC虽然可以弥补18F-FDG显像的不足,但对于恶性程度较高的肿瘤的诊断容易出现假阴性,而对于很多良性肿瘤则容易出现假阳性。11C-胆碱与11C-AC相比无明显优劣。另一方面,11C半衰期较短,只有20.4 min,只适于有加速器的单位使用。

    • 为了克服11C-AC半衰期较短的缺陷,18F-FAC研制成功并应用于肿瘤显像。研究报道,以溴代乙酸苄酯为前体,应用PET-MF-2V-IT-I型自动化合成仪在28 min内可完成自动化生产18F-FAC,未校正放化产率达60%,放化纯度大于95%[22]。该法操作简便,合成时间短,放化产率高,完全可以满足临床研究需要。

      18F-FAC是11C-AC的类似物,半衰期为110 min,能弥补11C-AC的不足,它在体内首先转化为氟乙酸,并与三羧酸循环中的柠檬酸结合,生成氟柠檬酸。18F-FAC在注射30 min后,除了血液、肌肉及脂肪组织外,其余组织都有比较高的肿瘤/器官摄取值。11C-AC在体内的分布,除了胰腺,其他组织器官都会快速清除;而18F-FAC显像在胰腺没有明显的高摄取,在其他组织器官中都表现为缓慢的清除,这可能与18F-FAC不进行氧化代谢有关,也说明了11C-AC与18F-FAC具有不一样的体内药代动力学特性[23]。另外,免疫缺陷小鼠与正常小鼠的18F-FAC在体内的代谢和排泄路径不同,正常小鼠有能力将一氟乙酸盐转化为没有毒性的代谢产物,会比较快地从体内排泄。可能由于免疫缺陷小鼠缺少T淋巴免疫细胞,18F-FAC和11C-AC在免疫缺陷小鼠体内的排泄都没有正常小鼠快。18F-FAC的肿瘤/血液、肿瘤/肌肉、肿瘤/脂肪摄取值均较11C-AC低,二者的肿瘤/心脏、肿瘤/前列腺摄取值相近。肿瘤与其余组织器官的摄取比值,如肺、肝、脾、肾、脑等,18F-FAC高于11C-AC。这些不同也表明,18F-FAC没有参与脂肪酸氧化代谢,并随时间的延长,肿瘤组织对18F-FAC的保留时间明显高于其他正常组织,理论上较11C-AC更有潜力用于肿瘤的显像。但研究结果表明,随着18F-FAC注射时间的延长,小鼠骨的摄取不断升高,说明18F-FAC在小鼠体内有明显的脱氟现象[23]。有研究结果表明,脱氟在包括猴子在内的许多动物显像中都会出现,特别是在猪的体内显像中表现了更为明显的脱氟[24]。但也有研究结果表明,狒狒的1 h和2 h 18F-FAC显像中全身骨骼并没有出现明显的放射性浓聚,表明狒狒体内没有发生明显的脱氟现象,这项研究结果也提示人体18F-FAC显像可能不会发生明显的脱氟现象,因为人类与狒狒在生理上更为接近[23]。小鼠和狒狒的PET显像研究结果均表明肝脏和肾脏是18F-FAC的主要排泄器官[23]。有研究结果表明,18F-FAC在小鼠体内主要通过肠道进行排泄[25],而对狒狒的PET研究结果表明,18F-FAC在肠道的摄取很少,相反,在膀胱出现较高的浓聚[23]。也有研究结果认为,小鼠18F-FAC显像在肠道出现的放射性浓聚很难鉴别是肠壁还是肠道内容物[23]。Matthies等[25]在2004年将18F-FAC用于临床前列腺癌的PET显像研究,显示出了较好的应用前景。但有研究发现炎性病变也表现出了与肿瘤同样的高摄取[26]。周硕等[27]探讨了18F-FAC联合18F-FDG PET显像对乏脂肪的血管平滑肌脂肪瘤和肾细胞癌的鉴别诊断和肾细胞癌分级,结果发现血管平滑肌脂肪瘤的非脂肪成分可以明显地高摄取18F-FAC,而18F-FDG对血管平滑肌脂肪瘤则表现为低摄取或无摄取,18F-FAC弥补了18F-FDG对肾细胞癌诊断的不足。Takemoto等[28]研究表明,18F-FAC在正常人体内的分布比较均匀一致,基本都与血池相似,18F-FAC对肝细胞性肝癌的显像效果不如18F-FDG。同样的研究结果表明,对于HCC 18F-FAC的显像效果不佳,不能够取代11C-AC[29]。同时,人体显像结果表明,18F-FAC在人体显像中没有发生明显的脱氟现象[27]。在肿瘤摄取机制研究方面,有研究表明,与11C-AC相反,18F-FAC仅有1%参与了肿瘤细胞膜脂质组成,但精准的分子机制还需要进一步的研究[30]

      有研究结果显示18F-FAC并不是11C-AC的功能性类似物,11C-AC在血液中清除非常快,可以用作灌注显像剂,但是18F-FAC在血液中清除缓慢,并不能用于血流灌注显像[24]。作为外源性AC,18F-FAC和11C-AC的代谢途径有明显的不同。心肌中的AC主要被线粒体膜上的ACSS2激活用于有氧氧化。之前的研究结果也表明,80%的11C-AC参与了有氧氧化[23]。肝脏中的11C-AC主要被细胞液中的ACSS1激活而表现为一个比较缓慢的代谢过程,例如酮体和脂质的合成。18F-FAC的毒性主要是以氟代柠檬酸的形式存在,并且阻断了线粒体膜上的顺乌头酸酶,18F-FAC似乎并没有在任何组织器官中参与三羧酸循环,这也解释了在较高的剂量下,18F-FAC的毒性在几个小时后仍然可以产生,表明18F-FAC在研究的时间窗内表现为一个很缓慢的代谢进程。很多动物研究结果表明,在30 min以内,静脉血中的放射性浓聚比线粒体丰富的器官如肝脏和心脏都要高[23]。研究结果表明,18F-FAC在心肌中基本没有参与血流和有氧代谢,极少有18F-FAC会转化为18F-乙酰辅酶A。18F-FAC在肝脏快速地从血流中清除并从胆汁中排泄,表明很少的含氟的化合物通过ACSS1合成,18F-FAC基本没有参与脂肪的合成过程,在其余脂肪组织丰富的组织器官中,18F-FAC也没有明显的摄取[24]

      总的说来,18F-FAC在前列腺癌等肿瘤显像方面表现出一定的应用价值,很好地弥补了11C-AC半衰期较短的问题,但对HCC的显像效果不佳。另外,18F-FAC与11C-AC在药代动力学方面存在较大的差异,肿瘤摄取的机制尚不明确,并且在多种动物显像中的生物学分布不尽相同,特别是随时间的延长出现了比较严重的脱氟现象(在人体显像中没有出现明显的脱氟现象),具体原因尚不明确,需要进一步的研究。

    • 为了弥补11C-AC和18F-FAC的不足,主要基于18F-FAC类似物的假设,新型的短链脂肪酸代谢显像剂18F-FPA被合成并应用于动物显像研究。丙酸的钠、钾和钙盐被广泛用作食品添加剂,安全性能可靠,药物代谢研究结果表明,根据物种的不同,丙酸分别是合成脂肪酸、氨基酸及糖原的前体[31]

      大多数研究是以2-溴丙酸乙酯与氟离子发生亲核取代反应生成的中间体,经高效液相层析(high performance liquid chromatography,HPLC)分离,先用NaOH水解,再用HCl中和,从而获得18F-FPA[31-32]。研究者认为,2-溴丙酸乙酯与2-18F-氟丙酸乙酯的极性相差不大,如果不除去中间体将会导致最终的产品中存在副产物2-溴丙酸[31-32]。用HPLC分离氟代反应中间体,不仅可以很好地去除反应中的催化剂穴醚(kryptofix 2.2.2),也能完全除掉未反应的前体2-溴丙酸乙酯,使得产物中无2-溴丙酸存在,在显像中也可以避免2-溴丙酸可能引起的竞争抑制的影响。也有研究结果表明,采用在柱水解法和Sep-Pak小柱分离纯化代替HPLC分离,自动化合成18F-FPA,可明显缩短合成时间,提高放化产率,放化纯度可达到95%以上[33]。一般2-溴丙酸乙酯的投放量仅为5 mg,2-溴丙酸作为副产物含量极少,明显低于可引起化学药理反应的量。2-溴丙酸在小鼠中的半数致死剂量为237 mg/kg,相对于体重为70 kg的人来说,每千克体重仅有10 μg,是半数致死剂量的万分之一。小动物PET显像研究结果也表明,用HPLC分离纯化与在柱水解结合Sep-Pak柱分离纯化无明显差异,说明在理论上2-溴丙酸的竞争性抑制可以忽略[33]

      Pillarsetty等[31]研究发现,18F-FPA能浓聚在前列腺癌小鼠模型的肿瘤部位,具有较高的肿瘤/肌肉值,比11C-AC具有更高的放射性摄取,是一种潜在的肿瘤显像剂。毒理实验研究结果表明,在给小鼠注射2.3 mmol/L的18F-FPA后没有引起明显的急性中毒反应[31]。Pillarsetty等[31]研究表明,18F-FPA在裸鼠中主要通过泌尿系统和肠道排泄,在肝脏中的摄取程度中等,在胰腺中没有明显的摄取增高,这与11C-AC不同;18F-FPA在心、肺、脑、肌肉、血液中的本底较低;骨没有明显的高摄取,且随着时间的延长,骨的摄取有所降低,说明与18F-FAC不同,18F-FPA在体内没有明显的脱氟现象;裸鼠的棕色脂肪没有发现明显的高摄取,说明18F-FPA没有参与脂肪组织的合成;18F-FPA对CWR22、LNCaP、PC3、DU145几种前列腺癌肿瘤细胞株均表现为明显的高摄取,对前列腺癌CWR22行1、2、3、4 h的显像发现,随时间的延长,肿瘤/非肿瘤值进一步提高。与14C-AC相比,18F-FPA除了肿瘤/血液值、肿瘤/心脏值低于14C-AC,肿瘤对其他组织器官的靶/非靶值均明显高于14C-AC。党永红等[32, 34]18F-FPA用于肺癌和乳腺癌的裸鼠显像研究,结果也显示了18F-FPA作为肿瘤代谢显像剂的潜力。该研究也发现注射18F-FPA后60~120 min,直径为0.3 cm的乳腺癌病灶可见放射性浓聚,明显优于18F-FDG。乳腺癌对18F-FPA摄取的机制尚不清楚,推测可能与乳腺癌组织FASN的活性较高有关。乳腺癌小鼠18F-FPA显像结果显示,脑、心脏、肝脏和肾脏的放射性浓聚较低,与Pillarsetty等[31]的报道结果一致,提示18F-FPA对这些部位肿瘤的检测可能优于18F-FDG。党永红等[34]的研究结果也表明,18F-FPA在乳腺癌小鼠体内主要通过泌尿系统清除,盲肠等肠道的放射性摄取相对较高,正常小鼠体内分布也观察到同样的现象,推测可能与肠道微生物的活动、短链脂肪酸的吸收利用有关,也提示18F-FPA可以在一定程度上反映短链脂肪酸丙酸的生理代谢和分布情况。目前,18F-FPA主要用于动物显像研究,还没有进入临床试验研究。

    • Pisaneschi等[35]和Witney等[36]合成了新型短链脂肪酸代谢显像剂18F-FPIA,通过改进后的两步法和HPLC分离纯化,未衰减校正产率可以达到11.3%±4.1%,并用于了动物显像研究。特戊酸是乙酸的类似物,可能参与脂肪酸氧化的起始步骤,在体内被乙酰辅酶A激活并转换为特戊酰辅酶A,与其他短链脂肪酸如乙酸和丙酸相同,能很快从细胞中消失,但与乙酸不同的是,特戊酸在哺乳动物细胞中不能被氧化成二氧化碳[37]。在肉碱脂酰转移酶的作用下,特戊酰辅酶A通过酰基转移作用变为特戊酰肉碱。特戊酰肉碱不能透过细胞膜,而是通过人类肾脏的肉毒碱转运体转运出体外,这个转运体可以被左旋肉碱抑制。

      细胞摄取实验结果显示,18F-FPIA细胞摄取在60 min左右达到一个峰值,培养基内加入左旋肉碱后,细胞摄取较对照组增加了44%,表明左旋肉碱可能参与了18F-FPIA的酯化作用,其机制可能是阻止了18F-FPIA从细胞内向细胞外转运,具体机理还需要进一步的研究[36]。小鼠体内稳定性实验结果表明,18F-FPIA注射后30 min内,18F-FPIA在血浆、肝脏、心脏中保持了比较好的稳定性,用HPLC分析,仅有一个母体化合物的峰;但30 min时尿液中有两个峰,母体化合物的峰占主导地位,在6.5 min时出现了一个不明代谢产物的峰[36]

      18F-FPIA在正常小鼠体内的高浓聚主要位于肾脏、膀胱、唾液腺等器官,在注射后的30 min内,放射性摄取呈线性增高,然后到120 min一直表现为比较稳定的放射性滞留,180 min时放射性摄取降低了36%[36]。研究结果表明,18F-FPIA主要从泌尿系统排泄,肝脏摄取后表现为比较快速的清除,注射显像剂120 min后肿瘤/血液值、肿瘤/肌肉值最高,但与60 min时差别不大,因此,60 min可以作为18F-FPIA小动物PET显像的最佳显像时间[36]。Witney等[36]还报道了乳腺癌EMT6和BT474细胞株对18F-FPIA的摄取与18F-FDG相仿,但是对于前列腺癌DU145细胞株,18F-FPIA的显像效果明显优于18F-FDG。脑胶质瘤U87细胞株对18F-FPIA的摄取程度与18F-FDG相仿,但是18F-FPIA在正常脑实质的摄取本底比较低,因此与18F-FDG PET显像相比,18F-FPIA对脑胶质瘤有更好的肿瘤/本底值[36]

      总的来说,18F-FPIA用于肿瘤显像具有一定的潜力,但其放化合成较困难,摄取机制未完全阐明,目前仅用于基础研究。另外,18F-FPIA对于炎性与肿瘤性病变的鉴别也存在不足[35]

    • 目前,临床上比较常用的肿瘤短链脂肪酸代谢显像剂是11C-AC,但其除了半衰期过短,还存在对恶性程度较高的肿瘤容易出现假阴性,而对良性病变容易出现假阳性等问题。18F-FAC弥补了11C-AC半衰期过短的问题,但是,18F-FAC的药代动力学特征与11C-AC存在较大差异,肿瘤摄取机制也不清楚。18F-FPA显示出较好的临床应用前景,但目前仅停留在动物显像研究阶段,且18F-FPA为消旋体混合物。18F-FPIA也有一定的应用潜力,但其合成较困难,不便于在临床上推广。总的来说,短链脂肪酸代谢显像剂虽然还存在一些问题,但大量的动物及临床试验均表明,脂肪酸代谢显像是糖代谢显像的有力补充,具有较好的应用前景。

参考文献 (37)

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